Science子刊：即将上市的眼科基因疗法发布最新III期研究结果，单侧眼睛治疗意外改善双侧视力丨医麦猛爆料

 点击阅读原文，立即报名 

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2020年12月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--12月9日，在Science Translational Medicine杂志上发表了一项具有里程碑意义的基因疗法治疗眼科疾病的Ⅲ期临床试验结果。

该研究中，由剑桥大学的Patrick Yu-Wai-Man博士和匹兹堡大学和巴黎视觉研究所的Jose-Alain Sahel博士协调组成的国际团队，利用AAV基因疗法成功治疗了37名Leber遗传性视神经病变(LHON)患者，LHON是一种由线粒体基因突变所引起的母系遗传性视神经退行性病变。

该研究中，接受单眼治疗的患者，78%的患者双眼视力都有显著改善，这表明，未经治疗的眼睛视力的改善可能是由于病毒载体DNA从注射眼睛发生了转移，而对非人灵长类动物的研究分析也显示，病毒载体DNA从注射侧眼睛转移到对侧眼睛。

首个递交上市申请的线粒体疾病基因疗法

这项研究中使用的基因疗法是来自GenSight Biologics公司的GS010（rAAV2/2-ND4），其利用重组腺相关病毒载体（rAAV2/2），包含人类野生型线粒体NADH脱氢酶4蛋白(ND4)的cDNA，旨在治疗ND4基因突变相关的LHON。

去年10月，该公司就基于GS010的两项Ⅲ期研究首次报道了在灵长类动物中单眼基因治疗DNA转移到对侧眼睛的直接证据。

推荐阅读：首次研究发现单眼基因治疗DNA转移到对侧眼睛的直接证据，眼科疾病成大型企业布局基因疗法极具潜力的切入口丨医麦猛爆料

2020年9月15日，GenSight Biologics宣布向欧洲药品管理局（EMA）递交了GS010的上市许可申请（MAA），商品名为：LUMEVOQ®（lenadogene nolparvovec）。据悉，EMA预计将于2021年2月做出决定。

此外，lenadogene nolparvovec还分别在2011年和2013年获得了EMA和美国FDA授予的孤儿药称号，用于治疗LHON。

值得一提的是，针对LHON，国内武汉纽福斯生物科技有限公司正在对这一疾病发起挑战，纽福斯是中国首家针对眼科疾病的基因治疗公司。2020年9月24日，纽福斯全资子公司Neurophth Therapeutics，Inc. 宣布其明星产品NR082（NFS-01项目，rAAV2-ND4）获美国FDA孤儿药认定，用于治疗ND4突变引起的LHON。这也是首个中国自主开发的体内基因治疗产品获得美国FDA孤儿药认证。

推荐阅读：中国学者领衔 完成“世界首例”及“全球最大样本”LHON基因治疗临床试验

Ⅲ期REVERSE研究结果

此次Science Translational Medicine杂志发表的Ⅲ期临床试验结果来自一项名为REVERSE的随机、双盲、假手术对照、多中心Ⅲ期研究，旨在评估单侧玻璃体内注射rAAV2 / 2-ND4对LHON患者视力丧失的疗效。

LHON会影响一种特殊类型的视网膜细胞，即视网膜神经节细胞，导致视神经退化和双眼视力迅速恶化。在发病几周内，大多数患者的视力会恶化到法定失明的程度。只有不到20%的病例出现视力恢复，极少有患者的视力达到20/200(标准视力表上最大的字母)以上。LHON患者多为男性，症状通常在20-30岁之间出现，大多数患者携带m.11778G>A (MT-ND4)突变。欧洲和美国每年新增800-1200名LHON患者，目前对这种致盲性视神经病变的治疗仍然有限。

匹兹堡大学眼科教授Sahel博士说：“我对这些年轻患者缺乏有效疗法感到非常沮丧，他们在几周到几个月的时间内迅速丧失视力。而我们的研究为治疗这种年轻人的致盲性疾病提供了很大的希望。”

这项研究中，37例携带m.11778G>A (MT-ND4)突变、视力丧失6到12个月的LHON患者接受了治疗，研究人员向他们的一只眼睛后部玻璃体腔内注射了GS010（rAAV2/2-ND4），另一只眼睛则接受了假手术注射。

来自剑桥大学临床神经科学系和伦敦Moorfields眼科医院的国际协调研究员和神经眼科专家Yu-Wai-Man博士表示：“我们原本仅期望使用基因治疗载体治疗的眼睛视力能得到改善，但出乎意料的是，在2年的随访中，78%的患者的双眼都得到了改善。”

在第96周，25名受试者(68%)至少一只眼从基线到最佳矫正视力(BCVA)上有临床相关的恢复，29名受试者(78%)双眼视力都有改善。接受rAAV2/2-ND4治疗的眼睛的最佳矫正视力(BCVA)平均改善了−0.308 LogMAR (+15 ETDRS字母)，代表3条视力线；假手术处理的眼睛中平均改善了- 0.259 LogMAR (+13 ETDRS字母)。而且由于一些患者在登记时仍处于疾病进程的动态阶段，因此从基线(每只眼睛的最差BCVA)来算获得的视力增益甚至更大，接受治疗的眼睛达到了28.5个ETDRS字母，而假治疗的眼睛达到了24.5个ETDRS字母。

Yu-Wai-Man博士说：“通过替换有缺陷的MT-ND4基因，该治疗可从m.11778G>A突变的破坏作用中挽救视网膜神经节细胞，保留功能并改善患者的视觉预后。结果可能会改变患者的生活。”

研究人员发现，经过治疗的眼睛获得或优于或等于20/200的视力的可能性是一般情况下的三倍。使用国家眼科研究所视觉功能问卷25 (NEI VFQ-25)对患者报告的结果进行评估，也证实了治疗对生活质量和社会心理健康的积极影响。

一项非人灵长类动物的研究调查了这种双侧改善。病毒载体DNA从注射眼转移到对侧非注射眼的前段、视网膜和视神经的证据支持了单侧注射后视觉功能意外改善的似是而非的机制解释。

随后，研究人员在非人类灵长类动物食蟹猕猴身上对这种双侧改善进行了研究。猕猴具有类似于人类的视觉系统，从而可以更详细地研究基因治疗载体的分布和作用。单侧注射rAAV2/2-ND4三个月后，使用转基因特异性定量PCR分析法分析了眼睛和大脑各个部位的组织，以检测和定量病毒载体DNA的存在。

结果显示，在未治疗眼的前段、视网膜和视神经中检测到了病毒载体DNA。未治疗眼睛中观察到的视力意外改善可以反映出rAAV2/2-ND4的眼间弥散。目前还需进行进一步的研究，以确认这些结果以及其他机制是否也正在促进这一双边改善。

Sahel博士最后表示：“我们的方法不仅限于视力恢复。“其他线粒体疾病也可以使用相同的技术治疗。”

基因疗法拯救视力已成现实

目前，用基因疗法拯救视力已成为现实。2017年获得美国FDA批准上市的全球首款体内基因治疗药物Luxturna，就是用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）患者，日前也在加拿大获批上市。

而一直以来，各类眼科疾病都被认为是发展基因治疗的理想领域， 因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用AAV或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。各大药企正在开发中的基因疗法也在这一领域多有布局，众多候选产品近年来也取得了相当多的临床进展。

相信随着研究的进一步深入和各项临床研究的逐步推进，基因疗法或能让更多眼科相关患者从中获益！

推荐阅读：哈佛团队基于诺奖技术开发基因疗法，逆转衰老时钟恢复小鼠受损视力丨医麦猛爆料

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2020-12-gene-therapy-eye-scientists-vision.html

2.https://stm.sciencemag.org/content/12/573/eaaz7423

3.https://www.biospace.com/article/releases/gensight-biologics-submits-eu-marketing-authorisation-application-for-lumevoq-gene-therapy-to-treat-vision-loss-due-to-leber-hereditary-optic-neuropathy-lhon-/

医麦客近期热门报道

点击“阅读原文”，立即报名！