首次研究发现单眼基因治疗DNA转移到对侧眼睛的直接证据，眼科疾病成大型企业布局基因疗法极具潜力的切入口丨医麦猛爆料

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2019年10月10日/医麦客 eMedClub/--昨日，GenSight Biologics公司报道首次研究发现在灵长类动物中单眼基因治疗DNA转移到对侧眼睛的直接证据。在这项研究GS010局部生物分布的非临床研究中，猴子单侧眼睛注射GS010三个月后，在未注射的猴子眼部组织样本中发现含有GS010 DNA，这表明治疗基因在对侧眼部的表达，这一结果支持单侧GS010基因治疗改善双侧视力的机制。

GenSight Biologics是一家专注于发现和开发用于视网膜神经变性疾病和中枢神经系统疾病的创新基因疗法的生物制药公司。这项研究由领先的临床前研究CRO公司法国CiToxLAB执行，由GenSight发起，旨在研究GS010的两项III期试验(REVERSE and RESCUE)中出现的对侧效应背后的潜在机制。

正如先前报道的，这两项试验今年完成了单侧注射GS010的Leber遗传性视神经病变（LHON）患者的两年随访，记录了LogMAR平均视力持续的双侧改善。这种对侧效应不符合只对一只眼睛进行基因治疗的预期。

美国Vanderbilt大学医学中心Vanderbilt眼科研究所副主席兼主任David J. Calkins博士说:“越来越多的证据表明，两侧眼睛不仅在疾病中交流，而且在治疗过程中也会相互交流。有了这些结果提供的新认识，我们可以进一步进行更精确的治疗。”

CiToxLAB的研究使用了一种专门培育的猴子，由于与人类生理上的相似性，这种猴子受到了科学家的青睐，也得到了监管机构的认可。在三个月大的时候，研究人员在三只猴子右眼玻璃体内注射GS010，而没有注射到它们的左眼；对照组的猴子在右眼玻璃体内注射盐水，同样左眼没有注射。

另外，GS010的剂量被校准为与GS010 III期试验中使用的相当。注射后3个月，从左眼和右眼组织取样，并使用qPCR检测，该测试能够检测并在许多情况下量化注射GS010的右眼组织样本中是否存在GS010 DNA。值得注意的是，该qPCR测试还能够检测甚至量化未接受注射的对侧眼的病毒DNA载体。（用于检测GS010 DNA的qPCR测试已经在这项猴子研究之前进行的一项专门研究中得到验证。）

qPCR测试没有从对照组猴子的任何组织样本中检测到GS010 DNA。而在未注射的对侧眼的前段，视网膜以及视神经中检测并定量了DNA。另外，在视交叉处检测并定量到DNA，提示病毒载体DNA从治疗眼到未治疗眼的解剖路径是通过视神经和视交叉。

“在对侧未注射的眼睛中鉴定病毒载体DNA是一项重要的观察，与视神经病变的基因治疗试验设计具有更广泛的联系，”来自剑桥大学、Moorfields眼科医院和伦敦大学学院眼科研究所的Patrick Yu-Wai-Man博士表示，“尽管非人类的灵长类动物研究并非旨在确定潜在的转移方式，但对侧未注射眼的视交叉和视神经中病毒载体DNA的存在指向可能的扩散途径。进一步的实验工作将澄清这些有趣的发现。”

GenSight计划在2020年初与EMA举行一次提交前会议，并预计在2020年第三季度提交在欧洲进行市场营销的申请。与FDA的提交会议已在进行当中。

“我们对这些具有科学意义的成果感到非常兴奋。”GenSight联合创始人兼首席执行官Bernard Gilly表示，“此外，它们证明了公司的立场，即REVERSE和RESCUE试验中看到的意想不到的双边改进具有坚实的科学基础。这些研究结果有助于提供有说服力的论据来支持GS010的市场营销授权申请。”

关于GS010最新临床结果

GS010（rAAV2/2-ND4）针对由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），LHON的症状主要表现在视网膜神经节细胞（RGC）上。ND4基因通常位于线粒体中，合成ND4蛋白，该基因突变会导致视网膜神经节细胞（RGC）中的线粒体功能失常，RGC不再能够将视觉信号传送到大脑中，导致患者失明。

GS010利用一种线粒体靶向序列(MTS)专利技术平台（该技术来源于巴黎视觉研究所的研究），特异性地解决线粒体内的缺陷，即缺陷基因被插入细胞中进行有效表达，然后，通过特定的线粒体靶向序列运输到线粒体，以恢复缺失或缺陷的线粒体功能。

最新动态：今年9月23日，Gensight公布了RESCUE III期临床试验第96周的第一组结果。结果显示，尽管RESCUE处于急性期，但与之前REVERSE结果一致，GS010在注射后双眼持续改善。最佳矫正视力(BCVA)较最低点有显著的临床改善。在病程早期接受治疗后，RESCUE试验中病人视力开始恢复前，先恶化到最坏或最低点。

▲ GenSight Biologics公司研发管线

眼科疾病基因治疗备受资本青睐

一直以来，眼科疾病都是进军基因疗法一个不错的切入口，并且获得了大型药企的关注。

今年1月31日，强生(Johnson & Johnson)旗下的杨森(Janssen)公司以4.4亿美元进军眼科基因疗法，它与MeiraGTx开展战略合作，开发和商业化遗传性视网膜疾病(IRDs)基因疗法，包括由CNGB3或CNGA3突变引起的色盲症(ACHM)和X连锁视网膜色素变性(XLRP)候选产品。

2月25日，瑞士制药巨头罗氏(Roche)以48亿美元的价格收购全球首个眼科基因疗法拥有者Spark Therapeutics。这笔交易为罗氏带来了Luxturna，这是美国FDA批准的第一种基因疗法，通过注射一种名为RPE65的基因拷贝来治疗遗传性失明，于2017年获得美国监管机构的批准。每只眼睛定价42.5万美元。

3月4日，百健（Biogen）以约8亿美元的现金收购眼科基因治疗公司Nightstar Therapeutics，其主要候选产品NSR-REP1(AAV2-REP1)，用于治疗罕见眼科疾病-无脉络膜症(Choroideremia)，这是首个针对遗传性眼科疾病获得再生医药先进疗法(RMAT)认定的基因疗法。

制药巨头诺华也已经频频布局，参股GenSight Biologics，以及2018年早些时候决定获得Spark公司Luxturna在美国以外国家/地区的商业权利。

5月，英国领先的基因和细胞治疗公司Oxford Biomedica获得了诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)的全资控股子公司5350万英镑的现金投资，以换取该公司10%的股份。资金将支持Oxford针对肿瘤和遗传性眼部疾病的基因和细胞疗法的开发。

6月26日，Oxford Biomedica宣布与日本处方眼科药品市场领导者Santen Pharmaceutical(参天制药)达成合作协议，以研究和开发用于治疗遗传性视网膜疾病的基因治疗产品。旨在产生临床前概念证明，使用OXB开发和制造的慢病毒载体治疗遗传性视网膜疾病。

▲ 部分眼科疾病基因疗法临床进展

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

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结语

治疗眼部疾病的Luxturna在美国和欧洲先后获批上市，这些具有里程碑意义的批准让基因疗法成为治疗眼科疾病的一种新模式。GenSight的GS010目前临床结果积极，能否成为下一款获批的治疗眼科疾病的基因药物，我们拭目以待！

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/releases/gensight-biologics-reports-evidence-of-gs010-dna-transfer-to-contralateral-eye-of-primates-unilaterally-injected-with-gs010-gene-therapy/

2.GenSight Biologics公司官网

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