2020年末最后一张CAR-T上市申请单？传奇生物BCMA CAR-T完成第五个里程碑丨医麦猛爆料
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2020年12月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--根据港交所官网消息，12月21日，金斯瑞生物科技股份有限公司发布公告，其非全资附属公司传奇生物科技股份有限公司宣布开始向美国食品药品管理局(FDA)滚动提交西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制剂许可证申请(BLA)。
cilta-cel（Ciltacabtagene autoleucel；JNJ-68284528; LCAR-B38M）是一款在研的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，其携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域，用于治疗成年人复发和/或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
根据传奇生物与杨森达成的协议，有关cilta-cel临床开发的第五个里程碑已经达成，传奇有权就第五个里程碑获得由杨森支付的7500万美元的里程碑付款。
CARTITUDE-1研究
此次上市申请是基于关键性的1b/2期CARTITUDE-1研究的结果，该研究评估了cilta-cel在治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。该研究的最新资料最近在第62届美国血液学学会(ASH)年会上发表(Abstract #177)。
在中国的1期LEGEND-2 研究中，cilta-cel对患有R/R MM的患者产生了深度，持久的反应，并具有可控的安全性。1b/2期 CARTITUDE-1研究进一步在美国的该患者人群中评估了这款CAR-T疗法。在此次ASH年会上，杨森公布了这项名为CARTITUDE-1的1b/2期临床试验的最新结果，该研究包括大量预先进行过治疗的R/R MM患者，所评估的患者之前已经接受了约6种（中位数）治疗方案。
这项研究共有97例患者接受了cilta-cel治疗，所有患者的CAR-T细胞均制备成功。研究结果显示出持续较高的总缓解率(ORR)，中位随访时间12.4个月时，ORR高达97%，而且随着时间的推移，患者的缓解程度进一步加深，67%的患者达到严格的完全缓解，26%有非常好的部分缓解（≥VGPR缓解率为93%）和4%的部分缓解。
首次缓解的中位时间为1个月，在低剂量CAR-T细胞时观察到缓解，并且72% (n=70)的患者仍在持续缓解。此外，93%可以评估的患者（n=53）达到微小残留病灶（MRD）阴性标准。中位随访为12.4个月时，患者的中位缓解持续时间（mDoR）和中位无进展生存期（PFS）均尚未达到。12个月的PFS为77%，12个月OS率为89%。
这项研究还表明，在2期推荐剂量下cilta-cel的安全性可控。合并结果显示，在CARTITUDE-1研究中观察到的最常见的血液学不良事件(AEs)为中性粒细胞减少(96%)、贫血(81%)、血小板减少(79%)、白细胞减少(62%)以及淋巴细胞减少(53%)。
在95%的患者中观察到不同级别的细胞因子释放综合症(CRS)，中位持续时间为4天，其中99%的患者在CRS发生后14天内能够恢复。发生CRS的92例患者中，大多数为1/2级，3%为3级，1%为4级，1%为5级。回输后发生CRS的中位时间为7天（范围1–12），89%的患者在回输后第4天或更晚才发生CRS，此结果支持了其门诊给药的潜在可能。
此外，21%的患者中观察到不同级别的CAR-T细胞神经毒性，其中≥3级的为10%。研究期间共报告了14例死亡：5例是由于疾病进展，3例是由于CAR-T治疗无关的AEs，6例是由于CAR-T治疗相关的AEs。
上市路程坎坷的BCMA CAR-T疗法
BCMA一直是全球血液肿瘤细胞疗法的重要研发靶点中，紧随CD19之后位居次席，其重要特点在于它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，且不在其它正常组织中表达（除了浆细胞）。在近几年的ASCO年会上，连续成为行业瞩目的焦点，并成为众多公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤免疫治疗策略的热门靶点，目前多数开发集中在治疗MM。
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2020年4月1日，BMS/bluebird bio（蓝鸟生物）宣布已向美国FDA递交其靶向BCMA的CAR-T疗法ide-cel（bb2121）的BLA，用于治疗之前至少接受过3种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）的R/R MM成人患者，成为首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。
但在5月份时，由于对于CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，其上市申请遭拒。7月30日，BMS/bluebird bio重新提交BLA，并提供了CMC模块的更多详细信息。9月22日，FDA接受了这一BLA申请并同时授予ide-cel优先审评资格，PDUFA目标日期定为2021年3月27日。
bb2121在欧洲的上市相对来说较为顺利，欧洲药品管理局（EMA）已于2020年5月20日受理bb2121的上市许可申请（MAA）， 并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。
而传奇生物今年先是成功赴美上市，登陆纳斯达克，成为中国CAR-T第一股，年末递交cilta-cel的上市申请，算是给2020交了一张圆满的答卷。之后的审批进程我们将持续关注，也希望这款CAR-T产品能顺利获批上市。未来，随着同类产品上市的竞争加剧，更多的决定因素可能还是在疗效与安全性、以及生产工艺方面。
参考资料：
1.港交所官网
2.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2020/1221/2020122101022_c.pdf
3.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2020/1206/2020120600044_c.pdf
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