同时表达四种分子的新型溶瘤病毒进行首位患者给药丨医麦猛爆料
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2021年1月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，生物技术公司Replimune Group宣布，在溶瘤病毒（OV）候选疗法RP3单药或/和与PD-1联用的1期临床试验中，已经向首位实体瘤患者进行给药。
RP3是Replimune公司进入临床开发阶段的第三款候选产品。RP3是一款溶瘤单纯疱疹病毒，基于Replimune的OV技术平台Immulytic开发，RP3被设计为能够同时四种分子：细胞融合蛋白GALV-GP R(-) 、抗CTLA-4，CD40L和4-1BBL；旨在通过免疫共刺激途径激活进一步刺激抗肿瘤免疫反应。
Replimune的创始人，总裁兼首席研发管Robert Coffin博士表示：“我们很高兴将我们第三款溶瘤病毒候选产品推向临床，候选产品RP1和RP2对多种肿瘤类型的积极试验数据证明了我们平台的潜力，我们为RP3装备的多种免疫激活蛋白，旨在进一步增强我们候选产品治疗对免疫反应应答较弱的肿瘤类型的有效性。”
目前，RP3的1期临床试验正在招募晚期实体瘤患者，研究的主要目的是评估RP3的安全性和耐受性，并确定II期试验的推荐剂量。推荐剂量选择后，将进行该试验的第二部分，旨在为RP3联合抗PD1治疗的患者确定剂量，进一步评估安全性和初始疗效。
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溶瘤病毒结合免疫激活蛋白
Replimune Group成立于2015年，总部位于马萨诸塞州沃本，致力于开发用于癌症治疗的下一代溶瘤病毒免疫疗法。2018年，Replimune公司成功与纳斯达克上市。
Replimune公司的联合创始人兼总裁Robert Coffin此前曾是抗癌疫苗开发商BioVex创始人。在BioVex期间，Robert Coffin参与了BioVex所有产品的研发。此外，Replimune的另外一位联合创始人Philip Astley-Sparke也曾是BioVex CEO。BioVex研发的溶瘤病毒T-VEC是全球首个获得美国FDA批准上市的溶瘤病毒疗法，BioVex于2011年被安进以4.25亿美元现金收购。
▲ Robert Coffin和Philip Astley-Sparke(图片来源 Replimune)
Replimune公司开发了一个专有的溶瘤病毒（OV）技术平台Immulytic™，旨在将病毒介导的抗肿瘤免疫反应和免疫激活蛋白的作用结合起来，进一步增强抗肿瘤活性。值得一提的是，Immulytic™平台还可以实现针对患者个性化新抗原肿瘤疫苗的开发。
基于Immulytic™平台，Replimune公司开发了三款候选产品，分别是RP1、RP2、RP3，其中RP2和RP3都是RP1的衍生品。RP1是一款溶瘤单纯疱疹病毒，共表达GM-CSF和GALV-GP R(-) ，目前正在进行针对多种肿瘤类型的临床研究。RP2同样一款溶瘤单纯疱疹病毒，共表达GM-CSF，GALV-GP R(-) 和抗CTLA-4，目前处于临床开发阶段。2020年10月，Replimune公司在SITC 2020年会上公布了RP1和RP2的临床试验数据。
▲ Replimune公司的研发管线(图片来源 Replimune)
在RP1单药或/和nivolumab联用治疗皮肤癌的临床试验中，试验数据显示出：RP1和nivolumab联用的耐受性良好；在包括对PD-1耐药的皮肤癌患者和鳞状细胞癌（CSCC）患者中，RP1和nivolumab联合疗法显示出积极的抗肿瘤活性；在CSCC患者中（N=8），客观缓解率（ORR）为87.5％（7/8），完全缓解率（CR）为62.5％（5/8）。
在RP2单药或/和nivolumab联用治疗实体瘤的1期试验中，早期数据显示出：RP2单药治疗具有可控的安全性，不良事件（AE）主要为1-2级；RP2单药治疗具有初步的有效性，50%（3/6）患者部分缓解；数据支持溶RP2可以提供有效的抗肿瘤作用。
溶瘤病毒国内进展
近几十年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注。溶瘤病毒可以选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解肿瘤细胞，同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境。
加上近年来，肿瘤免疫疗法逐渐在向联合疗法倾斜，而临床证据表明，溶瘤病毒可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，是联合治疗策略中的理想对象。
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使得溶瘤病毒再次成为肿瘤免疫研究中的热门方向，但是严格来说，上市并获得认可的产品只有一款2015年FDA批准的安进公司的T-vec（Imlygic），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。
在国内，2005年CFDA批准了三维生物的安柯瑞（H101）上市，但由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，这款产品临床疗效至今还未得到国际认可。
此外，国内目前有多家公司正在进行溶瘤病毒的开发，并取得了较大的进展，今年就有多家公司向药监局提交了溶瘤病毒的临床申请。
2020年4月15日，武汉滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）联合重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液用于不可手术切除、标准治疗失败的晚期实体瘤的治疗，获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可。
2020年7月10日，北京锤特生物的重组nsIL12溶瘤腺病毒BioTTT001的临床实验申请获得NMPA受理。
2020年9月17日，复诺健与中国国家生物技术（CNBG）的合资公司中生复诺健的首个溶瘤病毒药物“重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞）”VG161，用于治疗具有可注射病灶的晚期恶性实体瘤在国内递交的临床研究申请也获得了NMPA的默示许可。
值得一提的是，2020年12月，合生基因基于国内原创的合成生物技术开发的首款基因治疗产品SynOV1.1获得美国FDA临床试验许可，SynOV1.1是一款智能靶向原发性肝癌（HCC）的溶瘤病毒药物，并计划在美国纪念斯隆・凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）开展 I/IIa 期临床研究。这款药物在中国的临床试验申请亦正在进行中。
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