克服局限性！非病毒载体成功实现物种间转化丨医麦新观察
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2021年1月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年1月4日，Generation Bio（纳斯达克股票代码：GBIO）宣布了一项新的研究数据。该研究在A型血友病小鼠上，检测了脂质纳米颗粒（ctLNP）递送单剂量封闭DNA (ceDNA)的耐受性和靶向因子VIII的表达水平，以及物种间转化率。
研究结果表明，该公司开发的非病毒载体——新型细胞靶向脂质纳米颗粒（ctLNP）系统成功实现了从小鼠到非人类灵长类的转化。
积极的研究结果
这项研究在A型血友病小鼠中展现了良好的耐受性，在单次2mg/kg剂量的ceDNA构建体通过肝定向ctLNP全身性递送后的第10天，在A型血友病小鼠中观察到平均人凝血因子VIII表达水平为正常水平的23％。
通过在每个物种中传递相同重量调整剂量的ceDNA-ctLNP，可以建立从小鼠到非人类灵长类动物（NHPs）的表达。研究结果表明，从小鼠到NHPs的物种转化率约为2:1，在较高物种中，ceDNA通过ctLNPs传递至肝脏。
总体而言，使用ceDNA-ctLNP在小鼠中的表达水平，再加上从小鼠到NHPs的约2：1的表达比例，以及从NHPs到人的1：1预期表达，成为该候选药物开启临床研究的有力支持。另外，具有ceDNA构建体的小鼠中观察到的表达水平可能相当于或超过人类正常阈值的5％，该阈值已被临床证明可以防止患者严重出血。
Generation Bio首席科学官Matthew Stanton博士表示：“40多年来，非病毒基因疗法一直是科学家们的一个遥不可及的目标。今天得出的数据代表了我们前进了一大步。我们的研究证明了，通过RNAi和mRNA等方式能够实现NHPs到患者的物种转化。我们的ceDNA构建体在小鼠体内高水平表达因子VIII，以及在我们的ctLNP递送系统中证明的从小鼠到NHP的表达转化，就是我们平台的重要证明。”
此前，Generation Bio已在具有免疫能力的小鼠中证明了，其带有人因子IX的ceDNA构建体可实现数月的持久表达，并且表达随着再次给药成比例增加。该结果支持Generation Bio的非病毒基因治疗平台潜在地安全地将患者滴定至所需的蛋白表达水平，并在需要时进行重复给药以维持其一生的表达。
Generation Bio总裁兼首席执行官Geoff McDonough博士表示：“这些数据是重要的里程碑，因为我们创建了一类新型的基因医学来克服病毒基因疗法的局限性。我们现在已经在临床前研究中证明了我们平台的关键特征，包括耐用性、滴定和再给药，重要的是，我们的新型肝靶向ctLNPs的转化。由于可预测的物种转化和有效的鼠类表达水平与我们的目标产品相符，我们有望在今年启动A型血友病的IND研究。”
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关于Generation Bio
Generation Bio是一家生物技术公司，领导新一代可重复使用的持久基因治疗，其规模可能会惠及世界上更多患有多种疾病的家庭。Generation Bio由Atlas Venture创立，总部位于马萨诸塞州剑桥。
该公司强大的非病毒平台结合了三项独特的技术：新颖的细胞靶向脂质纳米颗粒递送系统（ctLNP），专有的封闭式DNA构建体（ceDNA）和高容量无衣壳生物制剂生产工艺。除了在A型血友病和苯丙酮尿症（PKU）中针对肝脏的领先计划之外，Generation Bio还为骨骼肌和眼睛疾病患者开发基因疗法。
2018年，Generation Bio公司完成2500万美元的A轮融资，紧随其后的是在不到2个月的时间内完成其高达1亿美元的B轮融资。2020年1月10日，Generation Bio公司又宣布完成1.1亿美元的C轮融资。
病毒载体&非病毒载体
目前，基因治疗载体可分为两大类：（1）病毒载体，主要包括慢病毒、腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒等。（2）非病毒载体，主要包括裸露DNA、脂质体、纳米载体等。其中病毒载体是目前最主要的递送方式，临床试验中超过70%的基因药物载体为病毒。
构建病毒载体是一个艰苦而且高成本的过程，基因治疗潜在的脱靶效应可能会造成不可估量的损伤。另外病毒作为载体本身存在致癌风险，存在插入大小限制以及会在人体内产生免疫反应等一系列安全隐患。
例如，逆转录病毒可能造成插入性突变，导致癌症发生，上世纪90年代，就曾经发生过利用逆转录病毒为载体治疗严重复合型免疫缺陷症而导致5名患者患上白血病的不良事件；向静脉高剂量注射AAV用于基因治疗也会产生严重毒性。
近年来，越来越多的科学家开始研究非病毒载体。与病毒载体相比，非病毒载体有一些独特的优点：
非病毒载体通常使用天然的或合成的化合物，毒性较低、免疫原性低，并且具有生物可降解性，降低基因疗法的风险性；
设计非病毒载体时可以进行修饰，使非病毒载体精准性更高；
非病毒载体易于生产、成本较低，其生产流程能够更加标准化，大规模生产更为容易。
2021年1月1日，哈佛大学布莱根妇女医院与波士顿儿童医院的科学家们报告了一种无关BBB状态的工程化siRNA纳米颗粒（NP）递送系统。该系统在BBB受损或完整的TBI小鼠模型中均能够有效递送包被的siRNA，并且治疗效果显著，这项研究为治疗多种神经系统疾病开辟了新的可能性。
2019年12月，来自约翰霍普金斯大学医学院的科学家在Science子刊Science Advances报告了一类羧化支链聚（β-氨基酯）的合成和验证，并基于羧化支链聚（β-氨基酯）创建了一个微型的纳米颗粒，该颗粒可以在细胞内滑动，并递送基于蛋白质的药物和任何大小的基因疗法，包括CRISPR基因编辑。
2019年10月，澳大利亚Griffith大学的科学家们使用CRISPR/Cas9编辑系统成功地在小鼠体内定位和治疗宫颈癌。该研究使用“隐形”纳米颗粒作为载体，针对特定的致癌基因，将其破坏从而使肿瘤消退，结果显示动物的存活率为100％。研究结果发表在Molecular Therapy杂志上。
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非病毒载体因为比病毒载体更安全而受到广泛关注，但对于非病毒载体的研究现今更多的集中在研发阶段，病毒载体仍旧是目前最主要的递送技术，我们期待研究者早日研发出更有效、更安全的递送技术，解决目前递送技术存在的难题！
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