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2019年10月11日/医麦客 eMedClub/--近日，澳大利亚Griffith大学的科学家们使用CRISPR/Cas9编辑系统成功地在小鼠体内定位和治疗宫颈癌。该研究使用“隐形”纳米颗粒作为载体，针对特定的致癌基因，将其破坏从而使肿瘤消退，结果显示动物的存活率为100％。研究结果发表在《Molecular Therapy》杂志上。
这项研究的首席研究员Nigel McMillan教授表示：“这是使用该技术治疗癌症第一次实现治愈。一旦我们知道正确的基因，就可以治疗其他癌症。”
世卫组织数据显示，宫颈癌属全球妇女第四常见癌症。据估算，2018年全球约有57万新增宫颈癌病例，约31.1万名妇女死于宫颈癌。几乎所有的宫颈癌都是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，特别是高危型HPV16型和18型持续感染是引起约99.7%的宫颈癌原因。近年来我国宫颈癌呈现出发病率持续上升并且发病人群年轻化的趋势。宫颈癌是目前唯一病因明确（HPV感染）并有明确癌前病变筛查预防手段的癌症，近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，但其发病率仍高居不下。而在其预防体系中，不得不提的就是宫颈癌疫苗的上市，分别是葛兰素史克（GSK）的Cervarix（双价人乳头瘤病毒吸附疫苗 ），默沙东的Gardasil （四价人乳头瘤病毒疫苗(酿酒酵母) ）和Gardasil 9。它们也已经先后在中国获批上市，目前已惠及不少适龄人群。不过这3种疫苗当前在国内获批的适用人群并不相同，有严格的年龄限制。Cervarix适用于9-45岁女性，Gardasil （四价）适用于20-45岁女性，Gardasil 9适用于16-26岁女性。HPV疫苗在国内尚未获批用于男性人群，境外没有性别限制。
值得一提的是，2018年10月5日，FDA批准默沙东Gardasil 9 （9价重组人乳头瘤病毒疫苗，HPV疫苗）的补充申请，可用于27-45岁女性和男性成人的接种。在此之前，包括Gardasil 9内的三种疫苗在美国获批的适用年龄是9-26岁，FDA未批准任何一款HPV疫苗用于26岁以上人群。
国内严格的年龄和性别的限制或许也会成为引发宫颈癌的另外一个隐患，而且目前宫颈癌疫苗极度供不应求，九价宫颈癌疫苗此前也多次出现断货现象，这使得中国原创HPV疫苗的研发显得尤为重要。面对巨大的市场需求，十余家国内企业已经在开展研究项目。目前，厦门万泰沧海、厦门大学以及万泰生物联合申报的二价HPV疫苗已进入上市审批流程之外，沃森生物，成都生物制品研究所、博唯生物、上海生物制品研究所、诺宁生物、江苏瑞科等企业HPV疫苗产品亦在临床试验中。
另外最为重要的是，目前已经上市的疫苗都是预防性疫苗，不具备治疗作用。对于那些已经感染HPV，或者是疾病已经发展的患者，其治疗现状仍然很严峻。
长期以来，宫颈癌的治疗都以手术、放化疗为主，尚未有已上市针对宫颈癌的靶向药物。2018年6月12日，美国FDA批准默沙东的pembrolizumab（帕博利珠单抗，Keytruda）单药用于化疗中/后疾病进展，PD-1表达（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗，成为首款获批的针对化疗后进展的晚期宫颈癌患者的抗PD-1疗法，为这类患者提供了另一种选择。但基于宫颈癌目前的患病率，现有治疗手段仍然有限。
这份发表在《Molecular Therapy》杂志上成果无疑给宫颈癌的治疗提供了一种新的思路。
▲ 图片来源：Griffith University
导致宫颈癌的HPV病毒将其基因组中两个称为E6和E7的致癌基因整合到人类基因组中，然后继续驱动和维持宫颈癌。这使得这些致癌基因成为CRISPR的理想靶点，而且因为它们仅出现在癌细胞中，破坏它们对健康细胞没有任何影响。
在大多数CRISPR实验中，该工具寻找特定的DNA片段（例如引起癌症的片段），然后将其剪除并用良性替代。在这种情况下，研究小组反而添加了使基因混乱的额外信息。然后他们将CRISPR系统封装到“隐形”纳米颗粒中，将混合物注入小鼠中。结果是非常令人印象深刻的：处理过的小鼠中的肿瘤完全消失，这些动物的存活率达到了100％。研究小组还报告说，小鼠没有显示出任何副作用，例如炎症。
Nigel McMillan教授表示：“纳米粒子在癌细胞中搜索致癌基因，并通过引入一些额外的DNA来对其进行编辑，从而导致该基因被误读并停止生产。这就像在单词中添加一些额外的字母，因此拼写检查器无法识别它为‘anyTTmore'。而由于癌症必须具有该基因才能产生，所以一旦编辑，癌症就会消失。”
虽然目前取得突破性成功，但是在进入临床之前仍需要进一步测试，毕竟，此前大多数CRISPR的研究都出现了脱靶突变，可能还有其他尚未发现的基因变化。不过这一突破性的成果仍然值得关注，研究人员也表示，未来的五年内，他们致力于推进该成果的人类试验，并且它还可能适用于其他类型的癌症。
宫颈癌是目前唯一病因明确（HPV感染）并有明确癌前病变筛查预防手段的癌症，这就为其防治提供了独特的优势，随着肿瘤免疫疗法和基因治疗的兴起，其治疗手段也不段得到突破。未来，我们或许可以期待，在宫颈癌相对成熟的预防体系下，结合各种治疗技术的突破，有朝一日或将攻克这一癌症的治疗。
2.https://medicalxpress.com/news/2019-10-gene-successfully-cervical-cancer-mice.html3.DOI：10.1016 / j.ymthe.2019.08.012医麦猛爆料
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