重磅数据！BioMarin公布A型血友病基因疗法3期试验的一年随访数据丨医麦猛爆料

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2021年1月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，BioMarin公司公布了valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox)正在进行的全球3期临床研究GENEr8-1中，取得了积极顶线结果。

GENEr8-1研究是一项针对成年严重A型血友病的临床试验，将评估剂量为6e13 vg/kg的valrox单剂量治疗成年严重A型血友病患者的有效性和安全性。严重A型血友病定义为凝血因子VIII活性≤1 IU/dL。

valrox是一种使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。valrox已经获得美国FDA授予的突破性疗法称号，以及FDA和EMA的孤儿药指定，用于治疗严重A型血友病。

目前基因治疗临床研究中，GENEr8-1是最大的全球3期研究，共有134名参与者，所有的参与者均接受了单剂量的valrox治疗，并完成了一年或更长时间的随访，最新公布的数据显示，患者的平均随访时间为71.6周。

在年化出血率（ABR）的初步分析中，单剂量valrox治疗后，患者的ABR较预期降低了84%，在非介入基线观察研究中基线ABR为4.8（中位数2.8）/年，研究分析中ABR为0.8（中位数0.0）/年。接受valrox治疗后的第5周，80%的受试者无出血。

▲ ABR初步分析（图片来源：prnewswire）

valrox还显著降低了患者外源性因子VIII（FVIII）的年度使用量，从基线135.9/年（中位数128.6/年）降低到2.0/年（中位数0.0/年）。

在valrox输注后的第一年末，通过显色底物（CS）测得，改良意向性分析（mITT）受试者中（N=132），平均内源性FVIII的表达水平为42.9 IU/dL（SD 45.5 IU/dL；中位数23.9 IU/dL）；支持了valrox具有对消除出血事件和降低外源性FVIII输注的显著临床益处。

与1/2期研究相比，内源性FVIII的表达水平下降速度较慢，并保持在一定范围内提供止血功效。

在数据截止日期前，接受valrox治疗至少两年的改良意向性分析（mITT）受试者中（N=17），第一年末（52周）的平均内源性FVIII的表达水平为42.2 IU/dL（SD 50.9 IU/dL；中位数50.9 IU/dL），第二年末（104周）为24.4 IU/dL（SD 29.2 IU/dL；中位数14.7 IU/dL）。持续止血功效：平均ABR为0.9/年（中位数为0.0）。

▲ 内源性FVIII的表达水平（图片来源：prnewswire）

安全性方面：在3期研究中，接受单次valrox（剂量为6e13 vg/kg）的134名参与者对valrox耐受性良好，没有参与者出现需要FVIII抑制剂或血栓栓塞事件。一名参与者失访。输液相关的反应可以通过控制输液速率有效减轻。

最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）的短暂升高，没有迹象表明损害肝脏。其他常见不良事件包括头痛、恶心，天冬氨酸转氨酶（AST）升高、关节痛和疲劳。22名参与者总共经历了43次严重不良事件（SAE），所有SAE均得到解决。 

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A型血友病基因疗法现况

事实上，在2020年，美国FDA拒绝了BioMarin公司的valrox上市申请，并建议BioMarin完成valrox的3期临床研究，并提交为期两年涉及所有受试者的安全性和有效性随访数据，作为实质性的证据证明valrox可以达到持久的疗效。

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欧洲药品管理局（EMA）要求BioMarin提供valrox的3期研究中完整的1年随访结果，以进行受益风险评估。为了在该监管框架内提交上市申请，BioMarin撤回了valrox的欧盟上市申请。

目前，BioMarin公司正在积极和美国FDA合作，以推进valrox的监管步伐。BioMarin预计将于2021年第二季度向EMA提交所需的数据和上市许可申请(MAA)。

除了BioMarin公司，A型血友病基因疗法进展较快的还有辉瑞/Sangamo和Spark的候选产品。

2020年10月7日，辉瑞/Sangamo宣布启动A型血友病候选基因疗法SB-525（或称PF-07055480）的3期临床试验AFFINE，将评估中度至重度A型血友病患者接受SB-525治疗的疗效和安全性。该研究的观察期为5年，以进一步评估这个基因疗法的持久性和有效性。

2020年7月，Spark在ISTH大会上公布了A型血友病候选基因疗法SPK-8011的1/2期临床试验的最新数据，数据显示：SPK-8011安全性状况可接受，可评估患者的年出血率(ABR)降低了91%，FVIII输入减少了96%，FVIII因子表达稳定且持续。预计将于2021年开展SPK-8011的3期临床试验。

拜耳与Ultragenyx Pharmaceuticals合作开发的A型血友病基因疗法BAY2599023 (DTX201，AAVhu37 FVIII）的1/2期临床试验也取得积极结果，其在ASH 2019上公布的初步数据显示，DTX201能够安全有效地提高凝血因子VIII（FVIII）的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-announces-positive-phase-3-gene-therapy-trial-results-in-adults-with-severe-hemophilia-a-study-met-all-primary-and-secondary-efficacy-endpoints-in-one-year-data-set-301204797.html

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