复宏汉霖CD38单抗获批临床，CD38靶点成为治疗多发性骨髓瘤的热门靶点丨医麦猛爆料
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2021年1月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--1月12日，根据国家药监局药品审评中心（CDE）官网，上海复星医药（集团）股份有限公司控股子公司上海复宏汉霖生物技术股份有限公司、上海复宏汉霖生物制药有限公司的重组抗CD38全人单克隆抗体注射液（HLX15）获得中国国家药监局临床试验默示许可（受理号：CXSL2000321），适应症为多发性骨髓瘤（MM）。
▲ 图片来源：CDE
HLX15为复宏汉霖自主研发的达雷妥尤单克隆抗体生物类似药，主要用于多发性骨髓瘤治疗。复宏汉霖对该新药累计研发投入约为人民币 1511 万元（未经审计）。
截至目前，中国境内（不包括港澳台地区）上市的达雷妥尤单抗仅为 Janssen-Cilag International NV 的兆珂®。2019 年度，达雷妥尤单抗于中国境内的销售额约为人民币174万元。
CD38：治疗MM的热门靶点
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。
近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。
目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等，靶点则主要有BCMA、CD38、CS1、CD138等。
2015年底，美国FDA批准了两款治疗性单克隆抗体用于MM患者的治疗，分别是靶向CD38的Darzalex（daratumumab）和靶向CS1（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）。
2019年7月，赛诺菲对外宣布其CD38单抗isatuximab联合标准护理（泊马度胺+地塞米松，pom-dex）治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的生物制品许可申请（BLA）获得FDA批准。2020年3月，赛诺菲收到FDA的正式回复，isatuximab成为FDA批准的第二款治疗MM的CD38单抗药物，正式与强生的Darzalex展开竞争。
2020年8月，美国FDA批准了安进的Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）与杨森的Darzalex（daratumumab）+地塞米松联合使用（DKd）的两种给药方案（每周一次和每周两次），用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。
Darzalex在商业上取得的巨大成功，使CD38成为治疗MM的热门靶点。
CD38在骨髓瘤细胞上高表达，而在正常淋巴细胞、髓样细胞及部分非造血来源组织中也有低水平表达，因此使用抗CD38抗体可能影响正常细胞的活性。近年来，以CD38为靶点的多种新型免疫治疗方法已在临床前模型和临床试验中得到验证，包括以Darzalex为典型的CD38单克隆抗体，双特异性抗体以及CAR-T等。
2019年4月，CASI 制药公司（英创远达）宣布从Black Belt Therapeutics公司引进一款新型CD38单克隆抗体TSK011010（CID-103），并获得了全球独家权利。此前（今年6月9日），该公司宣布已向英国药品和保健产品监管局（MHRA）提交了CID-103的新药研究申请（IND），用于治疗MM在内的血液系统恶性肿瘤。
2018年9月19日，武田制药与Molecular Templates达成合作协议，共同研发靶向糖蛋白CD38的工程化毒素体（ETBs），用于包括多发性骨髓瘤在内的疾病治疗，最高合作款项6.325亿美元。武田制药还分别开发了针对CD38的IgG1型抗体（TAK-079）、IgG4型抗体（TAK-053）以及抗体偶联药物（TAK-169），均处于早期研发阶段。
此外，德国MorphoSys公司开发的靶向CD38的单克隆抗体MOR202已完成II期临床试验，MOR202联合来那度胺和地塞米松的ORR为65%，目前该药物已进入临床III期。2017年11月天境生物与MorphoSys签订许可协议，天境生物拥有MOR202（也叫TJ202）在中国大陆、台湾、香港和澳门的独家开发和商业化权利。
针对CD38靶点，目前还有两款双特异性抗体产品正在早期临床阶段，分别是Amgen的AMG-424和Glenmark Pharmaceuticals的GBR-1342。2019年9月17日，美国FDA已经授予GBR 1342“孤儿药”称号，用于治疗接受过前期治疗的MM患者。
值得一提的是，国内的CD38赛道也有不少公司正在积极布局，除了复宏汉霖，还有尚健生物（2020年7月24日，尚健生物的CD38单克隆抗体药物的临床试验申请获得NMPA受理。），以及武汉友芝友生物（2020年7月28日，武汉友芝友生物CD38/CD3双抗的临床试验申请获得NMPA受理）。
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2020年已经成为过去，在过去的这一年里，美国FDA共批准了53款新药，其中12款为抗体药物，与2018年的历史高点持平。抗体药物仍然是目前制药圈的主流研究方向之一，但是随着国内PD-1/L1产品的大放价，使得国内PD-1/L1候选产品还未上市的开发商举步维艰。
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