复盘2020，各适应症的基因治疗研发进度动态（上）丨星耀研究院

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2021年1月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--从2017年12月19日，FDA批准了全球首款体内基因治疗药物Voretigene Neparvovec（Luxturna®）以来，已经过去了三个年头。在这三年里，基因治疗为众多患者与家庭带来了希望。

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基因治疗是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列通过载体导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。

在无数科学家的努力之下，基因治疗领域得到了极大的发展，越来越多的疾病通过基因疗法得到控制和治疗，适应症已经涉及单基因遗传病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病等多种疾病。

尽管2020年里，新冠疫情对临床工作产生了巨大的影响，但是基因治疗在2020年仍然在砥砺前行，在多个适应症方面取得了相当积极的进展。

眼科疾病

眼睛一定程度上是一个免疫特权区域，临床试验表明，在眼睛中使用AAV等病毒载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。因此，眼科疾病成为诸多基因治疗公司选择的突破口。

首个获得美国FDA批准的基因疗法Luxturna®的适应症为Leber先天性黑蒙2型（LCA2），就是一种眼科疾病。值得一提的是，2020年10月份，Luxturna ®已经获得加拿大卫生部批准上市。

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•  LHON
  

2020年12月，GenSight Biologics公司在Science Translational Medicine杂志上发表了GS010（rAAV2/2-ND4）的Ⅲ期临床试验结果，GS010治疗了37名Leber遗传性视神经病变(LHON)患者。

接受单眼治疗的患者，78%的患者双眼视力都有显著改善，这表明，未经治疗的眼睛视力的改善可能是由于病毒载体DNA从注射眼睛发生了转移，而对非人灵长类动物的研究分析也显示，病毒载体DNA从注射侧眼睛转移到对侧眼睛。

2020年9月15日，GenSight Biologics宣布向欧洲药品管理局（EMA）递交了GS010的上市许可申请（MAA），商品名为：LUMEVOQ®（lenadogene nolparvovec）。据悉，EMA预计将于2021年2月做出决定。

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2020年5月，纽福斯在第23届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）线上年会及视觉与眼科研究协会（ARVO）线上年会上，公布了两项利用重组人腺相关病毒注射液(NFS-01 ，rAAV2-ND4)治疗LHON的临床研究数据，结果显示具有积极的安全性和有效性。NR082（NFS-01项目）于9月获得美国FDA授予孤儿药认定（ODD）。

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• XLRP

2020年2月，Biogen公布了其斥巨资买下的眼科AAV基因治疗候选产品NSR-RPGR的1/2期临床试验结果，结果显示：NSR-RPGR没有明显的安全性问题，并且达到了预先指定的主要终点，6例患者在随访6个月后的最终阶段视力有所改善。

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2020年1月，AGTC公司公布了针对XLRP的AAV基因疗法的1/2期临床计划的六个月中期阳性数据，数据显示在用药6个月后，患者显示出视觉功能的持久改善，所有患者均表现出良好的安全性。

• 年龄相关性黄斑变性（AMD）

2020年10月20日，Adverum Biotechnologies宣布将在AAO 2020会议上公布其候选基因疗法ADVM-022治疗湿性AMD的 I 期临床试验（OPTIC）最新数据。2020年5月，该公司也公布了OPTIC研究的中期阳性数据，试验数据证明了ADVM-022拥有良好的耐受性、安全性和有效性。

2020年9月，Gyroscope Therapeutics Limited宣布，AAV基因疗法GT005获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗干性AMD继发的地理萎缩(GA)。2020年8月，该公司宣布启动第二阶段计划以评估其候选基因疗法GT005，是否具有减缓干性年龄相关性黄斑变性(AMD)继发的地理萎缩(GA)的潜力。2020年10月，该公司对首例患者进行了Orbit™视网膜下递送系统（Orbit SDS）进行AAV基因疗法GT005给药。

2020年4月，Regenxbio公布旗下针对湿性AMD的AAV基因治疗药物RGX-314临床试验数据，结果显示，6位达到连续两年追踪的受试患者在视力上均得到长期、持久的治疗效果，视力得到改善。2020年9月，该公司使用SCSMicroinjector®技术对首例患者进行脉络膜上腔注射RGX-314。

• 全色盲(ACHM)

2020年5月，Dominik Fischer团队于国际眼科杂志 JAMA Ophthalmology 上，首次报道了基因治疗全色盲2型的人类临床（NCT02610582）研究结果，并取得了积极的试验数据，数据显示AAV基因疗法在全色盲2型患者中拥有良好的安全性，改善了患者的视力。

2020年1月，AGTC公司宣布，其针对CNGB3和CNGA3基因突变导致ACHM的AAV基因疗法在1/2期临床实验中，均显示出积极的有效性和良好的安全性，患者得到了视觉功能的改善。

MeiraGTx/杨森也在关注ACHM领域，该公司的基因疗法候选产品已经进入了临床开发阶段。

此外，还有多家公司/机构正在研究眼科疾病的基因疗法，例如英国剑桥大学针对青光眼开发的候选基因疗法，SparingVision开发用于不区分基因突变类型的新型视网膜色素变性（RP）的候选基因疗法，诺华投资2.8亿美元开发的治疗由感光器官导致的视力丧失的全基因型患者的候选基因疗法等等。

眼科基因疗法赛道已经显示出一定的竞争格局，多位国际制药巨头已经下场，但国内还处于较为空白的阶段，纽福斯等多家公司正在努力攻克，有望在将来为国内的患者带来希望。

肌肉疾病

肌肉疾病也是基因治疗的突破领域之一，诺华的脊髓性肌萎缩（SMA）药物Zolgensma®于2019年5月24日获得美国FDA批准，成为首个治疗肌肉疾病的基因疗法，随后Zolgensma也获得了欧洲、日本、加拿大以及其他国家/地区监管部门的销售许可。

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• 杜氏肌营养不良症（DMD）
  

DMD是一种毁灭性的肌肉疾病，由X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌萎缩蛋白，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。据估计，平均每5000名男婴就有1人受到影响，全球估计有30万名患者。

就目前正在开发的DMD候选基因疗法来说，普遍被认为进度最快的研究项目还是辉瑞、Sarepta Therapeutics和Solid Biosciences的DMD管线，这三家公司也被称为“DMD基因疗法三驾马车”。

2021年1月，辉瑞公司宣布，已启动其候选AAV基因治疗药物PF-06939926的3期临床研究CIFFREO，首例患者已于2020年12月29日在西班牙巴塞罗那的研究中心进行给药。2020年5月，辉瑞宣布了其治疗DMD基因疗法PF-06939926的最新1b期临床数据，数据显示：PF-06939926具有可控的安全性，积极的初步有效性，辉瑞的基因疗法整体表现良好。

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2021年1月，Sarepta公司公布了DMD候选基因疗法SRP-9001临床研究102的主要结果，结果显示：在微肌营养不良蛋白表达的主要生物学终点上取得成功，但是在主要功能终点（患者实际反应的良好程度）上，与安慰剂相比，第48周的NSAA总分有所提高，但在统计学上无统计学意义。

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2020年10月，美国FDA解除了Solid公司的DMD管线的临床搁置。

• 肢带型肌营养不良症（LGMD）

2020年9月，Sarepta公司公布了LGMD候选基因疗法SRP-9003的临床数据，数据显示SRP-9003具有积极的有效性，所有患者在所有功能性测量中都继续显示出较基线水平的改善。自2020年6月公布一年更新数据以来，没有观察到新的药物相关安全信号，也没有观察到血小板计数下降至正常范围之外或补体激活的迹象。

• X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）

2020年12月30日，Astellas Pharma/Audentes宣布，其治疗X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）的基因疗法AT132，被美国FDA取消了临床搁置，将继续进行临床研究。Audentes公司表示，正在改变试验方案，以更低的剂量进行。同时，该公司目前也正在努力完成恢复给药所需的所有临床和监管活动，并计划在未来与监管机构就AT132的全球开注册申请进行讨论。

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血液疾病

另一款获批上市的基因治疗是bluebird bio（蓝鸟生物）的Zynteglo，其获批适应症为12岁及以上患者的输血依赖型β地中海贫血（TDT），一种血液疾病。Zynteglo于2019年获得欧盟的有条件批准，2020年1月份在德国正式推出上市，然后在2020年第二季度才迎来首位商用患者。

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• TDT

地贫是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，主要见于地中海沿岸国家和东南亚各国。β-地中海贫血症（TDT）是由位于第11号染色体的β-珠蛋白(β-globin)基因决定簇发生遗传性点突变或缺失，β-珠蛋白合成完全或部分受抑制，导致α/β链比例失衡，从而产生一系列症状和体征的遗传性溶血性疾病。

2020年12月5日，CRISPR Therapeutics/Vertex宣布在NEJM上发表了一篇独立的同行评审文章，报告了CTX001治疗TDT患者的最新的临床数据，CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法。共13例TDT患者接受了CTX001的输注，显示出持久的有效性，和可控的安全性，大多数非严重不良事件被认为是轻度至中度。

2020年10月27日，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心（ CDE）已经受理其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑疗法产品ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液的临床试验申请。

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2020年7月21日，在医麦客举办的2020 BPIT 生物创新药技术大会上，来自上海邦耀生物科技有限公司和华东师范大学的吴宇轩博士首次对外公布了与中南大学湘雅医院合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性的临床研究”的临床试验取得初步成效，这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地中海贫血（简称“地贫”），也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。

• 镰状细胞疾病（SCD）

2020年12月5日，CRISPR Therapeutics/Vertex宣布在NEJM上发表了一篇独立的同行评审文章，报告了CTX001治疗SCD患者的最新的临床数据，CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法。共6名SCD患者接受了CTX001的治疗，可评估患者的数据显示：CTX001具有持久的有效性，和可控的安全性，大多数非严重不良事件被认为是轻度至中度。

2020年11月，bluebird bio （蓝鸟生物）在第三季度业绩报表中宣布，与FDA确定了关于提交针对镰状细胞疾病（SCD）的基因候选产品LentiGlobin™的（bb1111）BLA申请所需的支持条件。结果是LentiGlobin™的上市申请将要再推迟1-2年。

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• A型血友病
  

最近几年，由于基因治疗和蛋白质工程的进步，基因治疗在血友病的临床应用上获得显著的突破，血友病的药物市场也正在发生重大变化。据Coherent Market Insights发表的最新报告估计，血友病基因治疗市场将在2026年超过7.8亿美元，2018年至2026年的年复合增长率（CAGR）高达56.0%。

但2020年基因疗法在血友病上遭遇了一定的挫折，美国FDA在最终PDUFA日期到来之前，拒绝BioMarin的A型血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox)的上市申请。根据美国FDA的要求，预计valrox的上市日程要推迟至2022年。随后，BioMarin公司撤回了valrox在欧洲的上市申请。

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2021年1月，BioMarin公司公布了valrox全球3期临床研究的1年随访数据，数据显示：与1/2期研究相比，内源性FVIII的表达水平下降速度较慢，并保持在一定范围内提供止血功效。valrox的耐受性良好。

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2020年10月7日，辉瑞/Sangamo宣布启动A型血友病候选基因疗法SB-525（或称PF-07055480）的3期临床试验AFFINE，将评估中度至重度A型血友病患者接受SB-525治疗的疗效和安全性。该研究的观察期为5年，以进一步评估这个基因疗法的持久性和有效性。

2020年7月，Spark在ISTH大会上公布了A型血友病候选基因疗法SPK-8011的1/2期临床试验的最新数据，数据显示：SPK-8011安全性状况可接受，可评估患者的年出血率(ABR)降低了91%，FVIII输入减少了96%，FVIII因子表达稳定且持续。预计将于2021年开展SPK-8011的3期临床试验。

拜耳与Ultragenyx Pharmaceuticals合作开发的A型血友病基因疗法BAY2599023 (DTX201，AAVhu37 FVIII）的1/2期临床试验也取得积极结果，其在ASH 2019上公布的初步数据显示，DTX201能够安全有效地提高凝血因子VIII（FVIII）的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。

• B型血友病

2020年12月21日，uniQure宣布FDA已经叫停了其B型血友病基因疗法AMT-060的临床试验。原因是，一位接受AMT-060治疗的病人患上了肝细胞癌，目前初步临床诊断认为，该严重不良事件与AMT-060相关，该公司表示不再招募新患者入组。

2020年12月14日，Freeline Therapeutics Holdings plc公布了B型血友病基因治疗候选产品FLT180a的1/2期临床研究B-AMAZE的最新数据，试验结果显示FIX因子近三年来保持活性、没有出现需要补充FIX的出血症状、支持剂量筛选和免疫抑制方案、具备使FIX活性完全正常化的潜力。

2020年12月，uniQure在ASH 2020年会上公布了B型血友病的基因疗法etranacogene dezaparvovec（AMT-061）II期关键性研究HOPE-B的最新数据，数据显示，在接受治疗26周后，AMT-061将患者体内凝血因子IX（FIX）活性水平从基线的2%以下提高到37.2%，达到了研究的第一个主要终点。对于随访超过26周的患者，FIX表达保持相似，包括1例随访长达18个月的患者。值得一提的是，2020年6月，CSL Behring以最高20亿美元从uniQure公司手中买下了AMT-061，获得AMT-061的全球独家权利。

相较于A型血友病，B型血友病的基因治疗稍显冷清，但是同样也有不少进入临床的候选疗法，除了上述的几家公司的候选产品，还有Sangamo的SB-FIX、辉瑞/Spark的SPK-9001等等。

目前，基因治疗已经在各大适应症上都取得了较为积极的成果，尤其是在眼科疾病、肌肉疾病以及血液疾病，这三大类适应症都有成功获批上市的基因治疗产品。本文简单回顾了一下2020年这三大类适应症的基因治疗候选产品的临床研究进度和一些试验数据。

下篇，小编将对其他一些适应症的基因候选产品进行盘点和回顾，看看都有哪些候选产品接近或将要接近上市。相信在未来，基因治疗覆盖的适应症将越来越广，造福更多患者。

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