基因疗法在AMD中显示出积极的阳性结果！看一看都有哪些公司在布局丨医麦新观察
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2020年5月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--一直以来，眼科疾病都被认为是基因治疗理想的疾病领域， 因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。
近日，专注于严重的罕见和眼部疾病的Adverum Biotechnologies，新公布了其候选基因疗法 ADVM-022 治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的 I 期临床试验（OPTIC）中的中期阳性数据，试验数据证明了ADVM-022拥有良好的耐受性、安全性和有效性。
治疗湿性AMD的AAV基因疗法
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种常见的与年龄相关的眼科疾病，可分为干性和湿性，其中湿性AMD（wAMD）是一种晚期AMD类型，占所有严重视力丧失病例的约90％。当前，wAMD的治疗方案是每4-12周一次玻璃体腔药物注射(IVT)抗VEGF蛋白。Adverum公司表示 ADVM-022 有潜力通过单次 IVT 给药以达到持久的疗效。
ADVM-022是一款以复制缺陷型重组AAV（AAV.7m8）为载体，携带能够编码Aflibercept（一种抗VEGF蛋白）序列的基因疗法。ADVM-022旨在减轻当前的临床治疗的负担，临床上wAMD患者接受抗VEGF蛋白治疗时常会出现治疗不足和视力下降。FDA授予该药物快速通道的称号，用于治疗wAMD。
ADVM-022正在进行 1 期临床试验（OPTIC）（NCT03748784）以治疗wAMD，该临床试验是一项开放性、多中心、剂量递增的研究。目前分为高剂量（6×10^11 vg/眼）和低剂量（2×10^11 vg/眼）的4个队列。
1-1：6位患者接受 6×10^11 vg/眼 ADVM-022
患者接受口服类固醇
1-2：6位患者接受 2×10^11 vg/眼 ADVM-022
患者接受口服类固醇
1-3：9位患者接受 2×10^11 vg/眼 ADVM-022
患者接受类固醇滴眼液
1-4：9位患者接受 6×10^11 vg/眼 ADVM-022
患者接受类固醇滴眼液
该临床试验的主要终点是单次IVT给药ADVM-022后的安全性和耐受性，次要终点包括最佳矫正视力(BCVA)的变化、中央视网膜厚度(CRT)的测量以及抗VEGF药物的依赖性。每名受试患者将接受为期两年的随访。
而此次Adverum公司新公布的数据，首次提供了队列3的早期数据和队列1、2的中期数据，并更新了队列1、2中患者接受ADVM-022治疗后的随访数据。
ADVM-022强大的潜力
数据截止至2020年4月1日，在接受ADVM-022治疗的wAMD患者中，ADVM-022显示出强大的潜力和希望，ADVM-022显著降低了wAMD患者的抗VEGF蛋白注射负担，以及良好的安全性。
队列1（6×10^11 vg/眼）：全部6名患者无需抗VEGF药物治疗，与基线相比，BCVA平均改善了2.7个字母，CRT减少26.2mm；
队列2（2×10^11 vg/眼）：4名患者无需抗VEGF药物治疗，与基线相比，全部患者的BCVA平均改善了2.8个字母，CRT减少40.8mm；
队列3（剂量为2×10^11 vg/眼，数据截止时队列3中只有前5名患者达到20周的随访时间）：4名患者无需抗VEGF药物治疗，与基线相比，全部患者的BCVA平均改善了8.8个字母，CRT减少149.8mm。
此外，在4月下旬，该公司宣布OPTIC实验的第4队列进行了第一名患者给药。
OPTIC的主要研究人员Arshad M.Khanani医学博士表示：“令人印象深刻的是，在需要频繁注射药物以维持视力的患者群体中，高剂量的ADVM-022（队列1）证明了其长期耐用性，现在已经超过了一年的随访时间，依然没有需要进行抗VEGF药物注射的患者。此外，队列3的早期积极数据证实了ADVM-022在视力和解剖学方面的改善，并且为期六周的预防性类固醇滴眼液可有效的减少炎症。令人振奋的是，这种基因疗法有可能改变湿性AMD患者的治疗方式。”
Adverum公司的首席医学官Aaron Osborne补充道：“OPTIC试验的中期数据显示ADVM-022强大的疗效信号，我们为此感到鼓舞。我们很期待在下半年报告更多的数据。”
▲ 实验数据图表（图片来源：adverum）
Adverum是一家针对严重的罕见和眼部疾病的未满足的医疗需求的临床阶段基因治疗公司。其利用基于下一代AAV的定向进化平台，开发了丰富的研发管线，包括用于治疗罕见疾病α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏和遗传性血管性水肿（HAE）以及湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的候选产品。
AMD基因疗法赛道
眼科疾病是进军基因疗法一个不错的切入口，Spark的Luxturna于2017年被12月FDA批准，成为全球首款体内基因治疗药物，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）。此后，眼科基因疗法就受到了包括Biogen、强生(Johnson & Johnson)以及罗氏等大型药企的关注。
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在眼科疾病中，AMD同样是一种影响范围较大的疾病，AMD常见于50岁以上的人群，是导致视力下降和不可逆视力丧失的主要原因，同时也是发达国家中导致老年人失明的最常见原因。仅西方世界就有超过3500万人受到影响。随着年龄的增长，疾病的发病率显着增加，70岁以上的人口中有超过10％出现AMD症状。据估计，2020年全球将有1.96亿人患有这种疾病，而目前已经有将近1100万人患有严重的视力丧失。
2017年，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究人员在国际期刊《柳叶刀》上发表了一篇研究论文，使用腺相关病毒作为载体的基因疗法治疗湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）。该 I 期临床试验证明：用腺相关病毒将治疗基因递送到眼睛内的治疗方法是安全的，而且能够有效改善湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）患者的视力。
2019年，在NIHR牛津生物医学研究中心的支持下，John Radcliffe医院的牛津大学眼科学教授Robert MacLaren进行了首例干性AMD患者基因疗法GT005给药。
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2020年4月，Regenxbio公布旗下针对wAMD的基因治疗药物RGX-314临床试验数据，进行中的I/IIa期试验结果提示，6位达到连续两年追踪的受试患者在视力上均得到长期、持久的治疗效果，视力得到改善。
另外，Hemera的基因疗法HMR59目前正在进行干性和湿性AMD的临床试验；Oxford Biomedica的AMD基因治疗项目也处于 1 期临床阶段。
根据2019年1月发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。
目前来看，除了使用基因疗法治疗AMD，也有部分公司/机构选择干细胞疗法治疗AMD，例如Lineage Cell Therapeutics、美国国立眼科研究所（NEI）等。
日前，Lineage Cell Therapeutics公布了其先导候选产品OpRegen（一种视网膜色素上皮细胞移植疗法），治疗患有地理萎缩(GA)的干性AMD的新数据，数据显示OpRegen细胞具有良好的安全性、耐受性，并且单剂服用可以提供持续的和具有临床意义的益处。该公司的首席执行官Brian M. Culley表示：“一些证据证明了OpRegen细胞至少存在4年。”
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结语
AMD是一种影响范围较大的眼科疾病，随着我国人口老龄化，AMD的发病率逐步上升，每4-12周一次的标准治疗实际上很难维持，并且会造成极大的医疗负担，因此开发出能够持续有效的AMD治疗方式是一件非常有意义的事情，未来，让我们拭目以待！
参考资料：
1.http://investors.adverum.com/news-releases/news-release-details/adverum-biotechnologies-reports-positive-interim-data-cohorts-1
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748784
3.https://regenxbio.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-announces-additional-positive-long-term-and-interim
4.https://www.hemerabiosciences.com/what-is-amd/
5.https://www.biospace.com/article/releases/lineage-cell-therapeutics-reports-new-data-with-opregen-for-the-treatment-of-dry-amd-with-geographic-atrophy/
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