30亿美元布局基因治疗，日本制药巨头安斯泰来罕见病管线重见曙光丨医麦新观察

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2020年12月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年12月初，总部位于日本东京的安斯泰来（Astellas Pharma）宣布将以30亿美元收购美国基因疗法公司Audentes Therapeutics，并且这笔交易在今年1月已经完成，Audentes成为安斯泰来的全资子公司。这是安斯泰来进军基因治疗领域、扩展管线的关键尝试。

然而，刚完成收购后不久，Audentes公司治疗X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）的基因疗法AT132的临床试验便遭遇重大挫折，以至于美国FDA暂停了其正在进行的ASPIRO临床试验。在对事件进行全面审查后，FDA表示该研究可以继续进行，近日，FDA宣布取消该暂停。安斯泰来（ALPMY）的股价在当日早盘交易中也随之上涨了约2%。

AT132的临床波折

Audentes是一家领先的基因药物研发公司，基于其AAV基因治疗技术平台和专有的制造专业技术，开发三种模式的项目：基因替换、矢化外显子跳跃和矢化RNA敲除。

▲产品管线（图片来源：Audentes官网） 

AT132是Audentes的核心药物，正被开发用于治疗XLMTM。XLMTM是一种严重且危及生命的罕见神经肌肉疾病，是一种单基因疾病，将导致重症肌无力、呼吸衰竭和早期死亡，大约50%的患者会在18个月大之前离世。

该病由MTM1基因突变引起，MTM1基因编码肌管蛋白（myotubularin）。肌管蛋白在骨骼肌细胞的发育和功能方面起着重要作用。AT132则由含有MTM1基因功能性拷贝的AAV8载体组成，将MTM1基因的功能性拷贝递送给骨骼肌细胞，在单次静脉注射后增加靶向组织中的肌小管蛋白表达。

AT132已获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药指定，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药物（PRIME）和孤儿药指定。

AT132的关键临床研究ASPIRO于2017年正式启动。ASPIRO是一项开放标签的剂量递增试验，旨在评估AT132用于治疗5岁以下XLMTM患者的安全性和初步有效性。实验组患者接受的剂量为1x10¹⁴ vg/kg或者3x10¹⁴vg/kg。主要终点包括安全性（不良事件和某些实验室检测）和有效性（神经肌肉和呼吸功能评估）。次要终点包括疾病负担和健康相关生活质量，以及肌肉组织的组织学和生物标志物。

之后，Audentes多次公布了其积极的临床试验数据，根据2019年10月披露的ASPIRO研究的最新数据，AT132在不同剂量组中显示令人鼓舞的有效性和良好的耐受性。公司原本还计划今年在美国和欧洲提交AT132的上市申请。

然而，今年5月和6月，该研究中先后出现两名患者因使用高剂量（3x10¹⁴vg/kg）AT132治疗而死于细菌感染和败血症，美国FDA也因此在6月宣布暂停了其临床试验，计划的监管申请也被搁置。8月，研究中第三名高剂量组患者死于消化道出血。

根据当时的报道，死亡的3名患者此前都存在肝脏问题并经过数年的治疗，而且他们的年龄都更大，体重也更高。而事实上，纳入ASPIRO试验中的患者超过50%既往都存在肝胆疾病，但无论是低剂量组的患者，还是高剂量组的其他患者，都没有出现类似的进行性肝功能异常。截至今年8月，已有17例患者接受了高剂量的AT132的治疗，在6名接受低剂量治疗的患者中，没有观察到任何副作用。

Audentes公司表示，该公司正在改变试验方案，以更低的剂量进行。有关具体方案变化的更多信息将在“未来几周”公布。同时，该公司目前也正在努力完成恢复给药所需的所有临床和监管活动，并计划在未来与监管机构就AT132的全球开注册申请进行讨论。

在市场浪潮中奋力前进

安斯泰来作为日本制药龙头企业和全球跨国医药巨头，一直以来集中在肿瘤、免疫类疾病、肌肉疾病和眼疾等领域。而除了传统小分子化药，安斯泰来还致力于大分子抗体药、二代疫苗、基因与细胞疗法等创新生物药的研究和开发。

而近年来，肿瘤免疫治疗、基因/细胞疗法，也几乎已经成为生物制药创新领域的代名词，安斯泰来也在市场的浪潮中奋力前进。为了进一步扩展公司研发管线，助力新药开发和商业供应，安斯泰来自从其新任首席执行官安川健司上任以来，便基于此做出了重大战略性调整，多次大手笔投资基因/细胞和免疫疗法领域。

➤ 2018年10月，安斯泰来新任首席执行官安川健司就高调宣布，将在日本和美国投资约300亿日元（约2.6亿美金）建立新的研发和生产基地，全力推进基因/细胞疗法、再生医学等新兴制药领域。旨在于2019年和2020年之前建成和开发自己的细胞和基因治疗生产和研究系统。

➤  2020年12月19日，安斯泰来和Seattle Genetics公司联合开发的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC药物）PADCEV™（enfortumab vedotin-ejfv）获美国FDA加速批准上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（最常见的膀胱癌类型）患者。

➤ 2019年12月，在月30亿美金收购Audentes后，同月27日，安斯泰来宣布了当月的第2轮收购，以1.2亿美元首付款收购CAR-T疗法公司Xyphos，加上未来可能的开发里程碑付款，总交易价值有望达到6.65亿美元。

➤ 2020年1月14日，安斯泰来和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。Adaptimmune拥有独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽增强亲和受体)T细胞平台（TCR-T），能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。

➤ 2月19日，安斯泰来又斥资1.09亿美元，兴建新的生产设施，加速病毒规模化生产，同时推进其在制造业的进程。安斯泰来正在在Sanford, NC从头开始建造一个135,000平方英尺的工厂。

➤ 3月26日，安斯泰来和CytomX公司建立了价值逾16亿美元的战略合作关系，以发现和开发新的T细胞衔接双特异性抗体（T-cell engaging bispecific antibodies），靶向CD3和肿瘤细胞表面抗原来治疗癌症。

目前，细胞和基因治疗的时代已经到来，安斯泰来近年投资巨额资金在肿瘤免疫、细胞/基因治疗以及罕见病领域进行的布局正使其逐步冲出亚洲走向世界。

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/2-patient-deaths-halt-audentes-gene-therapy-trial/?keywords=Audentes+Therapeutics

2.https://www.biospace.com/article/releases/audentes-therapeutics-provides-update-on-the-aspiro-clinical-trial-evaluating-at132-in-patients-with-x-linked-myotubular-myopathy/?keywords=Audentes+Therapeutics

3.https://www.biospace.com/article/releases/audentes-therapeutics-announces-fda-lifts-hold-on-aspiro-clinical-trial-of-at132-for-treatment-of-x-linked-myotubular-myopathy-xlmtm-/

4.https://www.biospace.com/article/fda-lifts-hold-on-audentes-trial-of-x-linked-myotubular-myopathy-drug/?keywords=Audentes+Therapeutics

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