抗体依然为王，那些热门的赛道现在入场还来得及吗？丨医麦新观察

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2020年12月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年已经成为过去，在过去的这一年里，美国FDA共批准了53款新药，其中12款为抗体药物，与2018年的历史高点持平。抗体药物仍然是目前制药圈的主流研究方向之一。

▲ 2020年FDA新批抗体药（表头有误）

自1983年美国FDA批准第一个单克隆抗体药物Muromonab‐CD3 (orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag）以来，已经有99款抗体药物获得美国FDA的批准。与获批数量持续增长相对应的，是全球抗体药物市场的节节攀升，2019年市场规模达到1427亿美元，今年预计突破1500亿美元。

抗体圈里，基于最开始的单克隆抗体衍生了越来越多的抗体药物，成为肿瘤免疫治疗领域的重要角色。那么在这个庞大的抗体药物家族中，都有哪些热门的选手呢？

单克隆抗体

1890年左右，PaulEhrlich、Emil von Behring、Kitasato Shibasaburo等人发现了抗体，1975年César Milstein和Georges Köhler发明基于杂交瘤的单克隆抗体技术，从此抗体药物得到快速发展。Milstein和Köhler也因此获得1984年的诺贝尔生理学。

此后二十年里，抗体技术还在得到不断更新，随着技术的日渐成熟，目前，单抗药物已经成为目前生物技术药物中品种最多，销售额最大的类型，其中PD-1/L1有望在今年成为抗体药物最畅销的靶点，预计全年将突破300亿美元的市场规模。

但是相对的是，单克隆抗体的研发赛道已经十分拥挤，尤其是PD-1/L1抗体，就国内目前的竞争情况来简单分析一下，这里借用一句话，“那时候不是用来打针，是用它（PD-1/L1）来洗澡了”。

前段时间，恒瑞医药PD-1药物艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）大放价，200mg/支从每支19800降价到3000元，以一个绝对的价格优势立马横刀在所有PD-1/L1开发商面前，问上一句怕不怕。

然后接下来是重头戏——医保，在日前发布的2020年国家医保谈判结果显示，国产的几款PD-1/L1全部进入医保目录，意味着患者使用这几款产品的负担将进一步降低，进一步提高了入场PD-1/L1的门槛。

同时，尽管外资的几款PD-1/L1没能进入医保，如果说国产的几款PD-1/L1以价格占据了中国市场的中下端市场，那么外资的几款产品就以高价格占领高端市场，留给其余PD-1/L1开发商的空间属实不大。除非，其他的开发商避开竞争激烈的适应症赛道，或以更优的疗效杀出重围。

肿瘤免疫治疗领域中，尽管其他靶点的单抗竞争没有PD-1/L1这么激烈，但是未来潜在的竞争也不容小觑。除了肿瘤免疫治疗，单抗在自身免疫性疾病、病毒感染性疾病等其它适应症也取得非常成功的成果，例如今年美国FDA就批准了两款单抗治疗埃博拉病毒感染，这里就不详细展开来说了。

双/多特异性抗体

除了单抗，重定向T细胞的双特异性抗体/多特异性抗体也正在如火如荼的进行中，双特异性抗体的兴起得益于安进（Amgen）公司和MacroGenics公司开发的技术平台。

多特异性抗体的研发基本上可区分为结构的开发，改善结构上的缺点，加强结构的优势，以及机制上的创新，如靶向不同的免疫检查点或肿瘤表面细胞分子，三/四特异性抗体等。

目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：

• 2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于市场销售不佳，2017年6月更是官宣撤市。目前该双抗正在准备重新上市，且在中国获得临床默示许可，适应症为不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌。

• 2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2020年12月8日，百济神州和安进宣布，Blincyto正式在中国获批。

• 2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。Emicizumab于2018年12月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。

不过相对来说，双/多抗的批准道路在诸多抗体药物中略显艰难，18年到20年颗粒无收，但这无碍于市场对于双抗的看好。目前，在售的两款双抗已经在国内获批，中国药企向国家药监局提交双抗的新药临床试验申请已经多达数十份。

▲ 数据来源：星耀研究院（如有遗漏欢迎留言补充）

由于目前国际上，获得批准的双抗药物还属于少数，国内的创新企业或许能够抓住机遇，成为双抗领域中的黑马也不一定。

值得一提的是，四川百利药业的GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得临床默示许可，允许开展临床试验，适应症为：拟用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (R/R ALL) 、难治性或转移性实体瘤的治疗。

推荐阅读：多特异性抗体成趋势，国内首个申报临床的四特异性抗体已获默示许可丨医麦课堂

ADC药物

ADC全称是抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate），通过化学键将具有生物活性的细胞毒药物连接到单克隆抗体（mAb）上，单克隆抗体（mAb）可以通过细胞表面的变化将癌细胞与健康组织区分开来，作为载体将细胞毒药物靶向运输到目标细胞中发挥作用。ADC药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。

目前为止，全球有10款ADC药物获批上市；值得一提的是，该领域在2019年迎来了史无前例的重大突破，一年之内有3款ADC药物获得美国FDA批准上市；而从去年年末（12月份）至今，接连有ADC药物获批上市可以看出，这一领域获得监管批准的速度还在加快，这也将其研发推向了高潮。

▲ 数据来源：星耀研究院

回观国内，尽管外企的多个ADC产品已经或即将登陆国内市场，罗氏的Kadcyla在今年1月登陆中国，成为国内首个批准上市的ADC药物；同时，武田的Adcetris也在今年5月在我国获批上市；另外，辉瑞于2020年1月向NMPA递交了Mylotarg的上市申请。

但是目前还没有国产ADC获批上市，但是好消息是荣昌生物已经向中国药监局提交了ADC药物RC48的上市申请，有望成为首个国内自主研发的上市ADC产品。RC48在日前被纳入国家突破性治疗药物。

除了荣昌生物，国内ADC玩家中，其候选产品研发进度较快的还有百奥泰；此外，科伦药业、多禧生物、嘉和生物、恒瑞医药等等开发商正在进行ADC的开发和研究，前不久基石也宣布下场ADC领域。

国外的ADC领域已经涌现了不少头部公司，国内的竞争还没到白热化的时候，总体来说，还处于蓝海阶段，或可一试。毕竟国际上那么多款ADC药物的获批，和临床数据都证实ADC的有效性，未来可观。

纳米抗体

上世纪80年代，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学教授Hamers Casterman和他的学生在一次实验中偶然发现羊驼血液中存在着一种特殊的抗体分子——没有轻链，只有重链。经过进一步研究，他们发现这个抗体的VHH区域可以单独且稳定地存在，因为这个VHH区域大小约为4×3×2纳米，后来大家将其称为纳米抗体。

随后，比利时自由大学科研人员成立了Ablynx公司，专门从事纳米抗体药物研发方面的工作，后来被赛诺菲于2018年1月以39亿欧元收购。Ablynx公司研发的首款纳米抗体药物Caplacizumab，于2018年8月31日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，成为全球第一个上市的单域抗体药物和第一个专门用于aTTP（获得性血栓性血小板减少性紫癜） 治疗的药物；2019年2月6日，美国FDA也批准其上市，商品名为Cablivi®，用于治疗aTTP成人患者。

目前，纳米抗体分子逐渐被这个制药领域的研究人员广泛关注并加以改造利用，目前全球范围内，纳米抗体已被开发成单抗、双抗、多抗和CART等多种药物形式，甚至还包括药物递送系统。这些药物研发管线覆盖癌症、免疫、中枢神经、糖尿病、罕见病等领域。

纳米抗体正逐渐成为新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量，相比于传统抗体，它能克服开发周期长，稳定性较低，保存条件苛刻等缺陷，市场潜力巨大。

国内也有不少公司在积极布局，例如康宁杰瑞、博生吉、深圳国创、源道隆医学、上海洛启生物、普瑞金生物等。

推荐阅读：国内哪些公司布局了纳米抗体丨医麦新观察

参考资料：

1. Armstrong的医药笔记 ：《百抗大战》

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