年度盘点：2020年NK细胞发展动态丨星耀研究院

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年度盘点：2020年NK细胞发展动态丨星耀研究院

Original MR 医麦客 2021-04-01

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#基于NK细胞的免疫疗法

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2020年12月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）细胞在人体的先天免疫系统中起着重要的作用，早在上个世纪70年代，科研人员就对它们进行了描述，但直到最近的15年，人们才逐渐了解NK细胞在帮助抗击癌症和其它疾病方面的复杂性和治疗潜力。

NK细胞疗法现已经成为一个炙手可热的领域。NK细胞是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，是身体对抗癌症的正常储备。

目前，各种提高NK细胞效应功能的途径已经被开发。包括基因修饰的NK细胞正在被研究作为改善过继性NK细胞疗法抗肿瘤活性的手段，例如，CAR-NK细胞、具有修饰形式的CD16的NK细胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC来源的NK细胞表面表达不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC）、和敲除CD38的NK细胞（可以在用针对该蛋白的单克隆抗体治疗期间预防中ADCC相关的自损伤）。

在体内增强NK细胞治疗活性的辅助方法还包括，基于细胞因子的药剂（例如IL-12、IL-18和重组IL-15等），NK细胞衔接（engager）分子（例如TriKE，ROCK衔接器，NKCE和TriNKETs）和免疫检查点抑制剂等。

同样，目前大量增强NK细胞毒性和寿命的方法也在临床测试中。

Avectas

今年5月，致力于开发独特的递送平台的爱尔兰细胞工程技术公司Avectas获得了ONK公司的CAR-NK细胞疗法的独家许可，这款CAR-NK结合了ONK专有的死亡受体（DR5）TRAIL变体，用于治疗B细胞恶性肿瘤。

两家公司的合作目标是开发同种异体、现货型CAR-NK。旨在结合Avectas专有的非病毒细胞工程平台Solupore®与ONK的DR5 TRAIL变体技术，优化设计，提高特定癌细胞的靶向性，并启动短暂的次级癌细胞杀伤机制来增强治疗效果和剂量控制。

ONK将负责将潜在疗法迅速推进到I期临床试验，Avectas将保留对该疗法的全球开发和商业化权利。根据交易条款，ONK将获得预付款、开发和商业里程碑以及版税。Avectas还通过一家控股公司收购了ONK的少数股权。

这项合作基于Avectas的上半年的发展，包括其C轮融资、一项涉及Soluporation®的美国关键专利的发行，以及与美国佛罗里达州的Vycellix、位于加拿大多伦多的再生医学商业化中心（CCRM）、瑞典卡罗林斯卡学院的新NK细胞卓越中心的新合作。

此外，ONK Therapeutics公司在爱尔兰政府的突破性技术创新基金（DTIF）的号召下，与爱尔兰高威大学的细胞制造中心（Centre for Cell Manufacturing Ireland）建立了合作，并成功获得了资金。

Catamaran Bio

11月23日，总部位于美国马萨诸塞州剑桥的新锐公司Catamaran Bio宣布完成4200万美元的种子轮和A轮融资。Catamaran Bio计划将资金用于扩展Catamaran公司TAILWIND平台的开发，并在未来几年推进其CAR-NK项目进入临床。

TAILWIND平台具有3个专有、独特的部分：NK细胞特定的CAR结构；效力增强的通路、开关和信号；以及前沿的非病毒NK细胞工程。除了创建增强效力的CAR-NK细胞外，TAILWIND平台的建设涵盖CAR-NK工艺开发和生产（包括细胞来源，细胞扩增和冷冻保存）整个过程所需的技术和功能。

Celularity

4月2日，致力于开发同种异体细胞疗法的Celularity公司宣布，CYNK-001治疗成年COVID-19患者的IND获得了FDA批准，并准备开展I/II期临床研究，纳入了多达86名COVID-19患者。CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。

CYNK-001是一种冷冻保存的、同种异体的、“现货”的NK细胞疗法，来源于胎盘造血干细胞。其被开发用于各种血液肿瘤和实体瘤的潜在治疗方案，目前正在急性髓细胞性白血病（AML），多发性骨髓瘤（MM）和多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中进行临床试验。

4月9日，Celularity与United Therapeutics Corporation的全资子公司Lung Biotechnology PBC扩大其现有的合作许可协议，以包括COVID-19和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗。该协议将CYNK-001的应用扩展至ARDS，Celularity将推进CYNK-001在COVID-19中的监管批准，而Lung Biotech则推进其在ARDS中的监管批准。Lung Biotech拥有在COVID-19和ARDS中商业化CYNK-001的全球权利。

5月21日， Kleo Pharmaceuticals和Celularity达成一项临床前研究合作，快速推进Kleo的全合成双特异性分子——抗体募集分子（ARM™）平台和Celularity的胎盘来源NK细胞的协同合作，开发COVID-19和多发性骨髓瘤的潜在治疗方法。今年2月，Kleo公司基于ARM™平台的靶向CD38的ARMs（KP1237）联合患者自身的NK细胞的策略已经获美国FDA批准临床试验，用于多发性骨髓瘤患者。

今年8月，Celularity公司获得了加州再生医学研究所（CIRM）75万美元的COVID-19项目资助。该资助款将支持加州的研究机构启动NK细胞疗法CYNK-001用于COVID-19成年患者的1/2期临床试验。

Cytovia Therapeutics

Cytovia Therapeutics是一家新兴的生物制药公司，致力于开发针对癌症和传染病的NK细胞免疫疗法。Cytovia已获得多项先进技术，包括用于NK细胞治疗的诱导多能干细胞（iPSC）平台、基因编辑的嵌合抗原受体（CAR）以增强对NK细胞的靶向性、以及NK engager多功能抗体。今年上半年，Cytovia围绕NK细胞治疗策略展开了多项合作：

1月，Cytovia与美国加州大学旧金山分校（UCSF）和纽约干细胞基金会（NYSCF）达成CAR-NK三方的合作伙伴关系，试图利用各自的技术平台优势，填补目前CAR-T疗法的不良副作用和其他局限性。

1月2日，Cytovia与STC Biologics（GMP认证的生物制药公司）建立战略合作关系，开发针对新型双特异性和多特异性NK engager抗体，用于治疗血液学和实体肿瘤。

3月18日，Cytovia与耶路撒冷希伯来大学的技术转移公司Yissum达成战略合作，Cytovia将希伯来大学开发的NKp46抗体纳入其NK engager平台，以支持针对血液学和实体肿瘤的多种新型治疗候选药物的开发。

4月9日，Cytovia与基于计算机算法设计药物的抗体开发公司Macromoltek取得合作，开发基于NK细胞的双功能抗体，旨在帮助解决当前紧急的新冠肺炎危机。

Dragonfly Therapeutics

今年7月，Dragonfly Therapeutics启动了DF6002针对晚期实体瘤的1/2期研究。该研究将对DF6002的安全性、耐受性、药代动力学生物学和临床活性展开研究，同时结合PD-1观察对局部晚期或转移性实体瘤患者的抑制作用，然后扩展所选适应症。

DF6002是一种单价IL-12免疫球蛋白Fc融合蛋白，能够通过建立生产性抗肿瘤反应所必需的炎性肿瘤微环境来实现强大的抗肿瘤功效。

8月18日，百时美施贵宝（BMS）宣布获得Dragonfly Therapeutics的IL-12研究性免疫疗法项目的独家授权，包括TriNKET免疫疗法候选药物——半衰期延长细胞因子DF6002。DF6002的授权是BMS从Dragonfly Therapeutics获得的第4个TriNKET免疫疗法候选药物的许可。

TriNKE（Tri-specific；NK cell Engagement Therapies/三特异性；自然杀伤细胞接合器疗法）平台的作用机制主要是通过提供癌细胞与免疫系统细胞（包括NK细胞本身、T细胞、B细胞和其他有助于攻击和杀死癌症的细胞）之间的主动连接进行运作，极大地提高了自然杀伤细胞—NK细胞的免疫能力。

12月1日，默沙东（MSD）从Dragonfly Therapeutics获得了首个TriNKET™免疫治疗候选药物的许可。

Fate Therapeutics

Fate Therapeutics（纳斯达克股票代码：FATE）是一家致力于开发NK细胞治疗用于癌症和免疫系统疾病细胞疗法的临床阶段生物公司。Fate Therapeutics专有的诱导多能干细胞（iPSC）平台可以批量生产工程化的同质细胞产品，可以重复给药，以调节更有效的药理活性，是开发现货型细胞疗法的佼佼者。

Fate Therapeutics利用人类iPSC来开发NK细胞产品。通过采集皮肤细胞或血细胞，并提供诱导信号，可以恢复它们的多能干细胞状态，这意味着研究人员可以简单地通过使用适当的信号分子得到任何需要的细胞，然后诱导它们成为NK细胞，并且所有这些都是在实验室环境中进行的。这种“现成的”治疗方法，有望避免患者个性化治疗方法带来的限制。

FT516是一种工程化表达高亲和力不可裂解的CD16 （hnCD16）的现成NK细胞疗法，用于治疗急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤；

FT596的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了有靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16 Fc受体，和白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK；

F538是CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法，其被工程化设计了三种功能成分来增强先天免疫：新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF、CD38表达的消除。

1月13日，Fate Therapeutics宣布FDA批准FT516联合PDL1-、EGFR-和HER2-靶向的治疗性单抗用于晚期实体瘤的IND申请。这是F516的第2项IND申请（第1项用于治疗血液瘤），同时这也是该公司专利iPSC产品平台获得的第4个IND。

4月2日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司与Fate Therapeutics达成了高达31亿美元的合作协议，该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品，用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

同日，Fate Therapeutics宣布完成FT596在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。2019年9月，美国FDA批准Fate公司FT596的IND申请。

5月20日，F538获美国FDA批准其IND申请，Ⅰ期临床将评估FT538作为单一疗法（多剂量）治疗AML，以及联合抗CD38单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤。

Kiadis Pharma

Kiadis Pharma是一家临床阶段的生物制药公司（股票代码：KDS），致力于开发创新的基于细胞的药物来治疗威胁生命的疾病。它与全国儿童医院的阿比盖尔·韦克斯纳研究所（AWRI）合作开发了Kiadis-NK细胞（K-NK细胞），作为COVID-19的暴露后（post-exposure）抢先治疗（pre-emptive）疗法。

9月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了AWRI的一项研究性新药（IND）申请，针对使用Kiadis专有的Universal Donor和PM21技术生产的现成的自然杀伤（NK）细胞用于成年人群的研究。

11月2日，赛诺菲宣布以3.08亿欧元（3.58亿美元）收购临床阶段生物制药公司Kiadis。此次收购将使赛诺菲获得了Kiadis的现货型NK细胞平台“K-NK”，开发用于治疗造血干细胞移植、液体和实体瘤以及传染病的NK细胞疗法。

这种基于该公司的K-NK平台的通用型NK细胞的不同之处在于，其并非靶向性的NK细胞疗法。它们选择独特通用供体的最优NK细胞敲除特定抗原，并使用公司的PM21粒子技术离体扩增和激活，当与抗体药物联用时，可以更好的发挥ADCC效应。与CAR-NK细胞疗法相比，K-NK细胞疗法的优势是没有经过复杂的工程化改造，因此生产成本更低，可冻存备用，并可以与多种不同靶点的抗体药物联用。

NantKwest

NantKwest领先的临床阶段NK细胞疗法公司——NantKwest,Inc（纳斯达克股票代码：NK）是一家致力于通过NK细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病的免疫治疗公司。

1 月初，NantKwest公司在第38届JP Morgan医疗健康大会上，报告了其另一款候选疗法PD-L1.t-haNK联合N-803疗法在转移性胰腺癌的试验数据，在该实验中，前10名患者达到部分缓解，1名患者在接受PD-L1.t-haNK和N-803的5次输注之后，根据CT/Pet扫描患者的肿瘤转移已完全消退，并且已通过重复的CT/Pet扫描确认了完全缓解。

3月19日，专注于开发基于NK细胞的免疫疗法的NantKwest，宣布了在二线和三线治疗默克尔细胞癌（MCC）的2期临床试验中（NCT03853317），首名MCC患者接受靶向CD16的haNK、辉瑞公司的PD-L1抑制剂avelumab、ImmunityBio的新型IL-15超级激动剂复合物N-803联合疗法。

PD-L1.t-haNK和haNK都是经过工程改造以表达高亲和力CD16受体的NK细胞，起源于NantKwest专有的NK-92(aNK)主细胞库。PD-L1.t-haNK还表达靶向PD-L1的CAR。两款NK通过直接结合先前与癌细胞结合的单克隆抗体，以介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用来增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

Nkarta Therapeutics

今年7月，致力于开发治疗癌症的工程化NK细胞疗法的临床阶段生物制药公司Nkarta Therapeutics登陆纳斯达克。其主要候选产品NKX101用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML）或高风险骨髓增生异常综合症（MDS）的IND申请也在当月获FDA批准。随着其IND计划的进行，Nkarta还将把NKX101扩展至实体肿瘤，他们将测试局部递送的方式在抑制肝脏相关局部转移中的效用。

NKX101的CAR被设计用来靶向NKG2D。与T细胞中编程的嵌合抗原受体（通常对应于一个抗原）不同的是，该靶点在肿瘤细胞上最多可找到的8种相关配体。与临床前模型中的非工程NK细胞相比，NKX101的NKG2D表达量增加了10倍，细胞毒活性增加了4倍。此外，Nkarta公司通过基因工程的方法，使外周血NK细胞表达膜结合的IL15（mbIL15），提高了NK细胞的存活、增殖和杀伤能力。

11月9日，Nkarta公司在2020年第35届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，以学术海报的形式公布了该公司另一个免疫疗法候选药物NKX019治疗B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的最新临床前数据，结果支持了NKX019的效力、安全性和耐受性特征。另外，该公司预计将在2021年第1季度递交NKX019的IND申请。

11月12日，Nkarta宣布，其主要候选产品NKX101用于r/r AML或高风险MDS的首次人体试验（first-in-human）已完成首例患者给药。

NK细胞的学术研究报告

淋巴瘤新策略——双重功能化的NK细胞

12月7日，美国Scripps研究所的科学家在Angewandte Chemie杂志上发表了一篇Glycoengineering of NK Cells with Glycan Ligands of CD22 and Selectins for B‐Cell Lymphoma Therapy的论文，证明了一种治疗淋巴瘤有前景的新疗法。新方法使用天然的癌症靶向免疫细胞——自然杀伤（NK）细胞，经过修饰后可以选择性靶向淋巴瘤，在该研究中使小鼠淋巴瘤显著减少。

该研究使用化学酶糖酵解编辑策略重新工程化设计了NK-92MI细胞，将一种表面分子——高亲和力和特异性的CD22配体引入其中，使其能与B细胞表面受体CD22结合，以实现肿瘤特异性CD22靶向。

为了在体内有效杀伤淋巴瘤细胞，研究人员进一步使用一种新分子——E-选择素配体Sialyl Lewis X，对CD22配体修饰的NK-92MI细胞进行功能化，以促进其向淋巴瘤细胞之间的骨髓运输，结果显示，这种双重功能化的NK细胞显著延迟了小鼠淋巴瘤的进展。

这一研究结果表明，用CD22聚糖配体和选择素修饰的NK细胞分别促进了对B淋巴瘤细胞的靶向杀伤和改善了向癌细胞驻留部位的运输。

调控CAR-NK细胞免疫代谢优化扩增和细胞毒性

7月7日，Molecular Therapy Methods & Clinical Development 上刊登了一篇来自美国新泽西罗格斯大学刘东方研究团队的文章，其中提出通过调控CAR-NK细胞免疫代谢可以使得各种来源的NK和CAR-NK细胞获得优于传统方法的扩增和细胞毒性。研究证明了21-mIL21扩增系统优越性：

1. 221-mIL21细胞表面特定HLA表达图谱可以“批准”CAR-NK细胞杀伤活性

2. 221-mIL21细胞表面上调的共刺激分子可以增强的CAR-NK活性及增殖

3. EBV转化的221-mIL21细胞可以促进NK活化及增殖

4. 221-mIL21细胞可以通过增强代谢，从而促进记忆性CAR-NK形成

5. 221-mIL21细胞可以降低CAR-NK“自相残杀”

NK细胞engager联合PD-1的临床1期最终数据

2020年11月19日，致力于恢复患者先天免疫的临床阶段德国生物技术公司Affimed在Blood杂志上公布其CD30/CD16A NK细胞engager（ICE）候选产品AFM13联合默沙东（MSD）的抗PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的1b期临床研究最终结果，证明了该联合疗法具有良好的耐受性和疗效，最高治疗剂量下的客观缓解率（ORR）为88％，完全缓解率（CR）达到46％。

基于该技术平台，Affimed开创性的癌症免疫疗法是通过CD16A受体激发NK细胞的细胞毒性潜力的，目前其明星候选产品AFM13已经进入了临床II期开发。

Affimed公司开发的ROCK（重定向优化细胞杀伤）技术平台能够快速发掘同时与NK/T细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体，抗体通过与NK/T细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合，成功的将NK/T细胞招募到肿瘤细胞附近，促进其杀伤作用。

结语

目前，NK细胞临床试验大多数还处于比较早期的阶段。但是我们也能够看到，NK赛道的各大企业通过投资、合作、联合治疗等方式，在发挥各自的独特作用的同时，共同携手奋进。在现有技术的基础上，不断提高NK细胞治疗的有效性和安全性，优化生产（降低成本，缩短生产周期，优化工艺），扩大治疗范围。即将到来的2021年，让我们期待NK细胞治疗的突破吧！

参考资料：

1.https://www.onktherapeutics.com/

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