年度盘点：从投资、合作、临床试验方面回看NK细胞在2019年的发展丨星耀研究院
2019年11月23日/医麦客 eMedClub/--CAR-T细胞疗法创始人之一、全球生物制药界最有影响力的科学家、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授Carl H. June院士曾表示：“NK细胞疗法可能显著推进肿瘤免疫学领域。”
目前基于NK细胞的相关免疫疗法已经取得了一定的疗效，并且随着科学家们对NK细胞潜力的不断挖掘，和对NK细胞生物学的前期研究以及新兴的早期临床证据，都表明了NK细胞免疫疗法有可能成为癌症免疫疗法的最前沿。
2019企业动态
自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）一种在先天免疫系统中起作用的细胞毒性白细胞，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，NK细胞在身体不断运动以寻找受感染或异常细胞破坏的“第一反应者”，当目标细胞出现时，NK细胞立即识别并开始攻击，可快速有效地发现和破坏靶细胞。
目前越来越多的企业投入NK细胞领域，以下来盘点各企业在2019年在肿瘤免疫领域对NK细胞发展投资：
3月，Gamida Cell
Gamida Cell，是一家总部位于以色列的公司，正在开发一种基于烟酰胺(NAM)的细胞扩增技术，应用于产生高功能性NK细胞。先前研究表明，与正常NK细胞相比，NAM-NK细胞增殖更快，寿命更长，尤其擅长产生炎症分子，并将其他免疫细胞招募到肿瘤中。此外，当与靶向抗体组合时，NAM-NK显示出增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
该公司于2019年美国移植和细胞治疗(TCT)会议上，报告了人类白细胞抗原(HLA)-半相合(haploidentical)或HLA-不匹配(mismatched)相关供体NAM-NK细胞疗法，针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)患者的首次人体试验的初步临床数据。证明NAM-NK细胞已被安全地给药，耐受性良好，增殖并在体内持续存在。在患有晚期疾病的患者中观察到有希望的临床活动早期证据。
2月19日，Gamida Cell与领先的基因组编辑公司Editas Medicine达成协议，评估在NAM-NK细胞中使用CRISPR基因组编辑技术。通过该协议，两家公司旨在发现可用于改善血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗的优化NAM-NK细胞。
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4月，Kiadis Pharma
4月，临床阶段生物制药公司Kiadis Pharma宣布，签署了收购CytoSen Therapeutics的最终协议。这一交易旨为利用最初专注于造血干细胞移植（HSCT）的互补的T细胞和NK细胞平台，推进基于细胞的肿瘤免疫疗法。同时，CAR-T细胞治疗Carl June博士加入Kiadis的科学顾问委员会。
CytoSen独有的纳米颗粒处理技术，能够将刺激NK细胞增殖和激活的配体附着在纳米颗粒上，用它们处理NK细胞，可以改善NK细胞的离体扩增和活化，支持多种高剂量输注，具有强大的抗肿瘤细胞毒性。CytoSen的主打产品CSTD002-NK在MDACC进行了25名患者的概念验证研究。这项研究的初步结果显示，复发率为8％，无进展生存期（PFS）为66％（发表于Blood，在2018年美国血液学会年会提供了后续数据）。
这一候选药物预计于2020年进入临床研究，并得到血液和骨髓移植临床试验网络（BMT CTN）的支持。该研究将招募高危急性髓细胞白血病（AML）患者，此外，CytoSen的NK细胞治疗将根据MDACC在难治性AML中进行的8例患者概念验证研究进行其他癌症治疗。
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6月，NantKwest
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8月，NKMax America
NKMax America，一家开发NK细胞疗法的生物技术公司，于8月13日宣布启动SNK01-US01的I期临床试验，SNK是一种离体扩增的自体的NK细胞疗法，用于难治性癌症治疗。
SNK是一种通过收获少量患者的免疫细胞而制造的自体疗法，收获后，将NK细胞与血液分离、进而纯化、活化、并在cGMP设施中扩增，然后这种活化的NK细胞被重新注入患者体内以对抗癌症。
在单臂、剂量递增试验中，SNK以三个不同剂量每周一次静脉内施用、持续五周，以评估SNK在患有难治性成人癌症患者中的安全性和耐受性，SNK研究针对难治性癌症的目前正在招募参与者。
8月，Phio Pharmaceuticals
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9月，Fate Therapeutics
Fate Therapeutics，一家致力于开发程序性细胞免疫疗法的临床阶段生物制药公司。
9月，该公司宣布美国FDA批准了其在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请；2月，该公司宣布FDA批准NK细胞疗法FT516的IND申请，初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。
FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原。并且在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究。Fate公司计划启动FT596单药及联合CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究。
该公司正在对FT516和FT500进行首次人体临床试验：FT516是一种工程化表达hnCD16的现成NK细胞疗法，用于治疗急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤；FT500是一种现成的NK细胞疗法，用于治疗晚期实体瘤。
4月，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员正在与工业合作伙伴Fate Therapeutics公司进行的一项临床试验，研究NK细胞在晚期实体肿瘤患者中的单独作用以及与检查点抑制剂的联合作用。这项“现货”NK免疫治疗试验是美国研究人员第一次使用诱导多能干细胞(iPS)中提取的细胞进行的临床试验。
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9月，Nkarta Therapeutics
Nkarta Therapeutics，一家私人控股的生物制药公司，致力于开发治疗癌症的工程自然杀伤(NK)细胞疗法。
9月5日，该公司宣布已完成了由Samsara BioCapital领投的1.14亿美元B轮融资。这笔资金的目的是支持Nkarta的两个临床试验项目，即靶向NKG2D的同种异体NK细胞治疗（NKX101），用于血液恶性肿瘤或实体肿瘤患者；以及其针对B细胞恶性肿瘤CD19的CAR-NK项目的IND授权和临床试验。Nkarta还在基于其广泛的NK细胞工程平台开发其他候选产品。该公司预计在2020年在南旧金山完成GMP生产设施，为其早期临床试验提供研究产品。
NKX101，被该公司称为第四代CAR-NK细胞。与T细胞中编程的嵌合抗原受体(通常对应于一个抗原)不同，它们的CAR被设计用来命中一个名为NKG2D的目标，该目标在肿瘤细胞上最多可找到的8种相关配体。
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9月，Innate Pharma
Innate Pharma，一家致力于开发免疫肿瘤学的创新疗法的公司，于9月以“ IPHA”的股票代码在纳斯达克上市，发行价为1亿美元。该笔资金将用于推进临床前研究，两款血液癌和实体瘤药物的临床试验以及莫纳珠单抗的进一步测试。
主要候选产品莫纳利珠单抗（monalizumab）为靶向NKG2A的人源化抗体，是一种同时靶向NK细胞与T细胞的检查点抑制剂，目前正与阿斯利康合作开发用于其治疗SCCHN（头颈部鳞状细胞癌），CRC（结直肠癌）和其他实体瘤。在临床上已显示出令人鼓舞的疗效。
该公司候选产品Lirilumab是抗KIR（免疫球蛋白样受体）单抗，KIR为NK细胞的抑制性受体，Lirilumab通过阻断该抑制性信号进而激活NK细胞。
10月，GT Biopharma
GT Biopharma是一家基于其专有的三特异性NK细胞engager (TriKE)平台开发创新疗法的免疫肿瘤学公司，致力于基于该公司专有的NK细胞接合剂（TriKE™）进行创新治疗。
TriKE平台是由共济会癌症中心副主任、医学博士Jeffrey Miller，同时也是密歇根大学医学院(U of M Medical School)的医学教授连同Martin Felices博士,医学助理教授和医学院放射治疗肿瘤学教授Daniel Vallera博士一道在GT Biopharma资助下建立。
该平台的候选产品是一种蛋白质免疫结合器，能与NK细胞结合，并以肿瘤细胞为靶点；另一个重要特征是，同一种TriKE蛋白会刺激NK细胞生长因子IL-15，从而显著增加针对肿瘤免疫治疗的细胞数量。这有可能成为一种现成的治疗方法，这将在成本和效率上是革命性发展。与CAR-T疗法不同，TriKE疗法需要为每一位患者量身定制，它是为一种疾病量身定制的，而且成本要低得多，但却是一种同等甚至更好的治疗选择。
10月22日，明尼苏达大学的Jeffrey Miller、Martin Felices 和Pippa Kennedy博士在最近结束的自然免疫学会第18次会议上介绍了一项研究结果，该研究涉及一种以实体瘤为目标的TriKE，它可以杀死非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞。
GTB-3550是该公司第一个三特异性NK细胞Engager (TriKE™)候选产品，最初用于治疗AML。GTB-3550是一种单链、三特异性的scFv重组融合蛋白偶联物，由抗CD16和抗CD33抗体重链和轻链的可变区域以及一种改良的IL-15形式组成。NK细胞因子刺激人IL-15分子的一部分提供一个自我维持的信号，激活NK细胞，增强其杀伤能力。
10月，Nektar Therapeutics
Nektar Therapeutics是一家以研究为基础，处于开发阶段的生物制药公司。
10月，Nektar Therapeutics公司宣布启动评估NKTR-255的首个人体I期临床研究，这是一种白细胞介素-15（IL-15）受体激动剂。NKTR-255旨在通过IL-15途径刺激和扩增NK细胞。NKTR-255具有IL-15受体α特异性，可优化生物活性，经过独特设计，可提供最佳暴露和改善的安全性。
目前，NKTR-255正在临床前研究中与淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的靶向抗体疗法相结合进行评估。通过与Fred Hutchinson癌症中心的合作，NKTR-255正在与临床前研究中的CAR-T疗法相结合进行评估。此外，该公司正在与吉利德合作，将其作为与血液癌症中的CAR-T和抗病毒疗法的联合疗法进行探索。
11月，Takeda
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11月，Zelluna Immunotherapy & Glycostem Therapeutics
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11月，AbbVie & Dragonfly Therapeutics
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NK细胞的学术研究报告
除了越来越多的企业投入NK细胞领域，在2019年，关于NK细胞的学术报告也是层出不穷，在此举例：
Science Immunology
5月10日，一项发表在Science Immunology上名为Human natural killer cells mediate adaptive immunity to viral antigens的论文首次报道了NK细胞在人体中也能形成接触抗原的“记忆”，实现与适应性免疫细胞同样的功能。
该研究使用小鼠和人类志愿者来验证NK细胞是否介导对病毒编码抗原的适应性免疫。研究发现，自然杀伤NK细胞可以唤起记忆反应。这项研究也意外发现似乎只有来自肝脏的NK细胞能够“记得”HIV包膜，而来自脾脏的NK细胞不管是接受还是未接受过疫苗均未表现出“记得”的特性。
Cancer Discovery
7月，希望之城的科学家们在Cancer Discovery杂志上发表了一篇名为《The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector》的研究论文。
该研究通过抗PD-L1单抗激活表达PD-L1的NK（PD-L1+NK）细胞，发现了一种独立于PD-1的抗肿瘤作用机制，这为NK细胞的激活提供了新的见解，同时也首次为一些肿瘤细胞上缺乏PD-L1表达的患者仍然对抗PD-L1单抗治疗有反应提供了一个潜在的解释。
这项研究发现，一些癌症患者的NK细胞也能表达PD-L1，NK细胞上PD-L1的表达表明它们是高度活化的，并具有抗肿瘤活性。此外，当这种NK细胞与抗PD-L1抗体结合时，无论PD-L1在肿瘤细胞上的表达如何，它都能较好地杀伤肿瘤细胞。
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Nature Immunology
7月29日，科罗拉多大学癌症中心研究团队在Nature Immunology上发表了一篇名为《A subset of HLA-DP molecules serve as ligands for the natural cytotoxicity receptor NKp44》 的研究论文，其发现一种名为HLA-DP401的HLA II类分子可以激活NK细胞（HLA-DP401）分子是白细胞中最常见的HLA II类同种异型。表明NK细胞实际上能够与HLA II相互作用，这推翻了之前对于NK细胞与HLA II 联系的认知，同时指出了调控NK细胞活性的新途径。总之，该研究确定了一组HLA-DP分子与NK细胞受体NKp44之间的相互作用，其对NKp44 + NK细胞活性具有显著影响。
该项研究确定了NK细胞实际上能够与HLA II类相互作用，并暗示HLA II类分子在先天免疫调节中的作用。最重要的是这项发现将有助于研究人员更好地利用免疫系统来对抗癌症，同时也可能有助于平息免疫系统在某些自身免疫疾病中对健康组织的攻击。
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PNAS
中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组在PNAS上发表了一篇关于NK细胞的研究论文IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3，该研究发现了调控NK细胞成熟、存活增殖已及效应功能的关键分子。
该研究证明IL-17A通过抑制NK细胞成熟来限制NK细胞的抗肿瘤和抗病毒活性。据观察，IL-17A缺陷型小鼠以NK细胞依赖性方式抑制了肿瘤的发展和转移。此外，IL-17A缺陷小鼠的NK细胞抗病毒活性也得到了改善。消融IL-17A信号促进了终成熟CD27 - CD11b +的生成NK细胞，而组成性IL-17A信号传导减少了末端成熟的NK细胞。
结语
看着这一年来，NK细胞在投资、合作、临床试验以及各种研究报告上的各种令人激动的好消息，已经表明了自然杀伤细胞在肿瘤学领域展露了头角，在不久的未来，我们相信还有更多的好消息！
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