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2019年9月5日/医麦客 eMedClub/--Nkarta Therapeutics是一家私人控股的生物制药公司，致力于开发治疗癌症的工程自然杀伤(NK)细胞疗法。该公司今天宣布，已完成了由Samsara BioCapital领投的1.14亿美元B轮融资。
这笔资金的目的是支持Nkarta的两个临床试验项目。即靶向NKG2D的同种异体NK细胞治疗（NKX101），用于血液恶性肿瘤或实体肿瘤患者；以及其针对B细胞恶性肿瘤CD19的CAR-NK项目的IND授权和临床试验。Nkarta还在基于其广泛的NK细胞工程平台开发其他候选产品。最后，该公司预计在2020年在南旧金山完成GMP生产设施，为其早期临床试验提供研究产品。早在2015年，Nkarta公司就筹集了1100万美元，启动了Dario Campana博士实验室的最新项目，专注于NK细胞疗法。该实验室也诞生了Unum和MediSix这两个公司。四年后，Nkarta公司为其CAR-NK项目的临床化准备投入1.14亿美元的B系列融资，以推动巨大的飞跃。
细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞攻击肿瘤的新疗法，已成为癌症治疗领域最有希望的突破之一。第一代的研究重点是T细胞，在血液恶性肿瘤中表现出了巨大的潜力，但也存在着副作用，迄今为止，在实体肿瘤中还没有表现出类似的活性。目前关于细胞治疗癌症的热门话题通常集中在已批准的CAR-T和TCR-T细胞上，而随着细胞疗法的进步、也为了解决现有细胞疗法的限制，该领域将注意力转向免疫系统中一种新的抗癌武器：自然杀伤细胞（NK细胞）。
NK细胞是免疫系统对疾病和病原体的第一反应，是先天免疫系统的重要组成部分，在不改变其基因的情况下可对肿瘤细胞进行即时和广泛的识别从而产生选择性和快速的攻击作用。而适应性免疫是一个进化过程，在此过程中，免疫系统被教会识别和记住与病原体和体细胞突变相关的非常特殊的抗原。另外，NK细胞通过一系列后续的免疫刺激活动，也具有唤醒适应性免疫系统的能力，从而对目标产生强大的多因子免疫反应。因此，NK细胞具有T细胞所缺乏的优势，在开发更容易用于多种肿瘤类型的有效疗法方面具有重要的前景。
但癌症患者本身的免疫反应是不足以解决疾病的。Nkarta公司发展高级副总裁Nadir Mahmood说：“NK细胞也只占免疫细胞群的一小部分，它们的效力可能会迅速减弱。Campana博士的突破是设计出一种方法，通过将健康捐赠者的NK细胞与共刺激细胞系共同培养，快速培育NK细胞，同时设计它们表达一种膜结合形式的IL-15（memberane bound IL15，mbIL15），增强它们的持久性。”为了提高NK细胞的抗肿瘤活性，一般会系统输注临床级的重组IL2（recombinant IL2，rIL2）或者单链IL15（single chain IL15，scIL15）细胞因子，然而，该疗法往往伴随严重的3/4级不良反应，而且，IL2输注往往同时导致抑制性免疫细胞Treg的扩增，抑制NK细胞的活性，因此，NK细胞临床试验多使用IL15。Nkarta这里通过基因工程的方法，使外周血NK细胞表达膜结合的IL15（mbIL15），提高了NK细胞的存活、增殖、杀伤能力。
▲ Nkarta 公司CAR-NK细胞疗法平台（图片来源：Nkarta 公司官网）
Nkarta公司专有的NK细胞治疗平台旨在通过增强靶向性、大量的扩增和延长这些免疫细胞的持久性，最大限度地提高NK细胞的治疗效果，从而释放出强大而持久的抗癌免疫介导攻击。包括：
在这些基础技术的基础上，Nkarta团队致力开发了NKX101，他们称之为第四代CAR-NK细胞。与T细胞中编程的嵌合抗原受体(通常对应于一个抗原)不同，它们的CAR被设计用来命中一个名为NKG2D的目标，该目标在肿瘤细胞上最多可找到的8种相关配体。Mahmood在谈到他们的这个更有效的产品时说：“这种形式的CAR是一种更强的信号装置，引导NK细胞的细胞毒性。”
随着其IND计划在今年晚些时候进行，Nkarta将把重点放在复发的、难治性的急性髓性白血病。至于实体肿瘤，他们将测试局部递送的方式在抑制肝脏相关局部转移中的效用。
目前NK细胞的主流来源是患者自身(自体)或健康供体来源，而相对自体来源NK细胞，异体来源NK细胞展示出更好的抗肿瘤效果，并成为近来临床研究的主流，来源包括：健康志愿者捐献、脐带血、多能诱导干细胞(iPSC)。相对于志愿者捐献，以标准化的“现成(off the shelf)”方式制备的干细胞来源NK细胞又更加易于获得，同时患者等待治疗时间较短，是几年来极具潜力的研究方向。而无论是哪种来源的NK细胞，各研发公司都通过自己独特的方式在NK细胞疗法领域推动着其发展进程。
在做NK细胞疗法的生物技术公司中，不得不提的是NantKwest。该公司在临开发阶段建立了领先的“现成的（off the shelf）”NK细胞平台：Activated Natural Killer（aNK平台，不表达抑制型受体的NK细胞）
High-affinity Natural Killer cells （haNK平台，CD16受体经改造后Fc亲和力显著提升的NK细胞）
Target-Activated NaturalKiller Cell (taNK平台，CAR NK细胞)。
今年3月，NantKwest和ProMab Biotechnologies签署合作协议，在全球范围内建立一种最新的、高亲和力的、针对多发性骨髓瘤BCMA靶向抗体序列的CAR-NK细胞疗法。其中CAR的靶向序列选择最多可以达到5个！
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结合以上三大平台技术NantKwest进一步开发了t-haNK平台（集先天，抗体介导和CAR导向杀伤于一体），t-haNK平台下诞生的PD-L1 t-haNK细胞疗法旨在通过使用CAR结构体提供精确的肿瘤细胞特异性，该结构体利用PD-L1特异性scFv（单链抗体片段）设计到该公司专有的通用型haNK细胞中以调节抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。今年6月，PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND）已经获得FDA批准。
2018年6月，在权威期刊Cell Stem Cell上发表的一项新研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员报告说：在小鼠卵巢癌模型中，iPSC来源的CAR-NK细胞表现出与CAR-T细胞相似的活性，但毒性较低。该研究主要领导者为Dan Kaufman博士，相关专利已提交，其与致力于开发细胞免疫疗法的Fate Therapeutics的科学家合作，以推进该技术的临床转化。
2018年11月，FDA批准Fate公司iPSC衍生的同种异体NK细胞疗法(FT500)的IND申请。其在研疗法FT596，源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK)细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原。近日（9月3日），FT596的研究性新药(IND)申请也获得了美国FDA批准。
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MD安德森癌症中心的研究人员使用脐带血来源NK细胞，并经过基因改造插入了识别CD19的CAR。目前正在进行2017年开始的临床试验(NCT03056339)。受试者患有复发性疾病，并且正在关注B淋巴恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病。
2017年底，科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院在权威医学期刊Molecular Therapy发表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。结果显示，由科济生物联合上海市肿瘤研究所利用自主知识产权抗体制备的GPC3-CAR-NK细胞株（NK-92/9.28.z）在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。
由NK-92细胞系衍化的CAR-NK细胞，具有可批量生产并且通用型的特点受到了业界广泛关注。与目前的CAR-T细胞治疗相比，CAR-GPC3-NK治疗方案节约大量成本。科济生物联合上海市肿瘤研究所发表首篇CAR-GPC3-NK肝细胞癌研究论文丨医麦猛爆料
目前，NK细胞疗法已经成为一个炙手可热的领域，Nkarta公司的目标是为癌症治疗提供一种多用途和稳定的方法，这种方法很容易与其他疗法结合，并具有异基因或自体应用的潜力，最终改善患者的预后。我们期待Nkarta公司的CAR-NK细胞疗法产品进入临床的那一天。同时我们也相信在如此多领先的科学家和生物技术公司的大力研发下，NK细胞疗法的未来一定是值得期待的！随着NK细胞疗法陆续进入临床试验阶段，该领域的竞争也将越来越激烈。
▲ 进军NK细胞疗法领域的部分公司（图片来源：参考来源3）1.https://endpts.com/nkarta-maps-out-clinical-manufacturing-plans-for-car-nk-following-114m-round-led-by-samsara/2.Nkarta Therapeutics公司官网
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