更“聪明”的CAR设计，突破T细胞疗法在实体瘤中的瓶颈丨医麦黑科技

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2021年1月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR）T细胞疗法用于血液肿瘤的结果令人鼓舞，但该疗法在小儿实体瘤中的疗效有限。

洛杉矶儿童医院的科学家团队开发了一种逻辑门控的CAR-T，该疗法在神经细胞瘤（NBL）细胞系和小鼠模型中显示出靶向神经母细胞瘤的潜力，并能够在保留健康脑组织的同时更有效地杀死癌细胞。近日，这篇研究论文发表于Nature Communications期刊，题为“Preclinical assessment of the efficacy and specificity of GD2-B7H3 SynNotch CAR-T in metastatic neuroblastoma”。

这项研究揭示了改良的CAR-T对于在未来应用于小儿实体瘤，具有强大的治疗潜力。

为何传统CAR-T在实体瘤中不可行

该研究的通讯作者Shahab Asgharzadeh博士表示：“在血液肿瘤中，CAR-T治疗通过靶向白血病细胞表面一种独特蛋白质（或抗原）发挥作用。这种抗原也存在于血液中的正常B细胞上，但是这种副作用可以通过药物控制。CAR-T治疗能够激活患者强大而特异性的免疫系统，将白血病细胞杀死。”

然而，CAR-T疗法在诸如乳腺癌或神经母细胞瘤之类的实体瘤中则存在两难境地：这些肿瘤表面上的许多抗原也存在于健康组织中，而CAR-T产生的毒性在实体瘤中不能像血液肿瘤一样安全地进行控制。在实体瘤中，用CAR-T细胞治疗会不加选择地杀死癌细胞和健康组织。实体瘤临床前研究显示，实体瘤存在抑制性的免疫环境，往往会导致CAR-T疗效不佳或不可控的毒副作用。

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利用“门控”系统提高安全性和有效性

研究人员采用synNotch门控系统对CAR进行了优化，设计了GD2-B7H3 CAR-T。

synNotch系统包括使用一个synNotch受体来识别一个TAA，其激活可诱导一个编码特异性靶向第二TAA的CAR表达，并包含T细胞激活域，从而创造一个“and”逻辑门控，需要同时存在两个细胞表面抗原才能激活CAR-T细胞。

该研究的第一作者，Babak Moghimi博士表示：“该CAR-T疗法T细胞表面的特殊synNotch蛋白能够识别GD2抗原，从而指示T细胞激活CAR-T特性，识别第二种抗原B7H3。这意味着T细胞只能杀死同时具有GD2和B7H3两种抗原的细胞。”

▲ 图片来源：Nature Communications

在小鼠模型中，GD2-B7H3 CAR-T能够很大程度上降低脱靶效应。此外，该团队还克服了另一个挑战。GD2-B7H3 CAR-T细胞在体外模型和转移性异种移植小鼠模型中均显示出高度的特异性和有效性，并显著控制了神经母细胞瘤的生长。这部分是由于GD2-B7H3 CAR-T细胞具有更好的代谢适应性。

▲ 图片来源：Nature Communications

Shahab Asgharzadeh博士表示：“传统CAR-T治疗中，CAR-T细胞会激活，一段时间后不再活跃。但是，我们发现synNotch CAR-T细胞具有更高的代谢稳定性，因为它们不会被持续激活。这意味着synNotch CAR-T细胞使用更少的能量，使其能够更持久地对抗癌症。”

总体而言，CAR-T治疗的作用非常强大，但对于实体瘤却具有明显的障碍。然而，这种“更聪明”的CAR-T细胞疗法能够在与癌症作斗争时更具有选择性，使脑细胞和其他健康组织不受到攻击。

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2021-01-safe-car-t-cell-therapy-solid.html

2.https://www.nature.com/articles/s41467-020-20785-x

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