Nature子刊：重磅数据！AAV基因治疗的临床试验分析与趋势丨医麦新观察

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2021年2月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--使用腺相关病毒（AAV）作为载体的基因治疗已经作为一种新型治疗手段出现，它有潜力对许多单基因疾病中的实质性病变进行修饰甚至可能是治愈。

近年来，两款基于AAV的基因疗法的获批，Spark Therapeutics（罗氏收购）开发的Luxturna（美国FDA批准，AAV2）和AveXis（诺华收购）的Zolgensma（美国FDA批准，AAV9），进一步推动AAV基因治疗成为了业界关注的焦点。

近日，Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇综述性报道“The clinical landscape for AAV gene therapies”，通过对基于AAV载体的一些基因疗法临床试验进行分析，揭示了AAV基因治疗领域的关键趋势。

AAV基因治疗试验

该研究从clinicaltrials.gov数据库中检索出149项独立的临床试验，其中94项已完成，其余55项因未报告疗效或安全性数据从这项分析中排除。在94项试验中，共51项已完成的试验达到安全性终点，且报告了中期（或更多）疗效数据，并纳入到确定疗效率、临床试验阶段转化率和成功率等分析中。

每年启动的试验数量从2010年的5项增加到2017年的26项（图a）。大多数初步完成的研究都是以安全性和有效性为终点的1/2期研究（图b）。

▲ 临床试验数量（图片来源：Nature）

研究的平均持续时间似乎随着时间的推移而缩短，这可能反映了试验设计的确立以及监管机构认可度的上升。

▲ AAV研究的平均持续时间（图片来源：Nature）

对AAV衣壳（n=144）和启动子（n=104）使用演变的分析表明，最初改造的AAV2血清型在整个研究期间仍是使用最多的（图c），并且具有最安全和有效的证据。有40多项已完成的试验使用了AAV2。自2015年以来，使用AAV8和AAV9衣壳递送至中枢神经系统（CNS）的药物的试验数量有所增加，这反映出基因治疗在CNS疾病的使用有所增加。新型衣壳，如AAV-LK03、SPK-100和AAV-HSC15，也已经取得了一定进展，但其安全性和有效性的证据有限，总共进行了7项试验。

同样，一直以来，最常用的启动子是泛素启动子（ubiquitous promoter）、并且其效率此前都得到了证明，例如CBA、CAG和CMV（图d）。2015年至2019年，使用含启动子构建体的试验中有45％使用了这三者之一。

▲ AAV血清型与启动子（图片来源：Nature）

在近年来的临床试验中，启动子的使用出现了3个潜在的新趋势：

1. 组织特异性强启动子的使用（例如，白蛋白和突触素）。这类启动子旨在实现靶基因的组织特异性表达，已进行了超过25项试验；

2. 改造基因盒设计、提高产生高载体拷贝数AAV的能力。已有研究对2 x 10^14 vg/kg的高剂量进行人体试验，且未产生副作用，这使得治疗性基因原始启动子的使用成为可能。但是，也有动物研究报告了严重毒性。因此，尚不清楚高载体拷贝数的天然启动子是否稳定；

3. 靶向特定细胞亚群的合成启动子已在动物研究中取得成功，不过这类启动子的疗效还没有在临床试验中得到验证。

在安全性方面，分析中共涵盖了3328名接受AAV治疗的患者，有9名患者发生4/5级治疗中出现的严重不良事件（TESAE），但未报告由转基因或衣壳直接导致的死亡病例。至数据截止日期，无研究因安全性原因终止（n=51）。然而，截止日期后，接受较高剂量实验性基因疗法AT132治疗X连锁肌管性肌病的17名患者中，有3名死于进行性肝胆疾病以及随后的败血症和胃肠道出血。

在疗效方面，大多数试验针对4类器官组织：眼睛、肝脏、肌肉和中枢神经系统（CNS）（图A）。静脉注射肝靶向的基因疗法被证明可以用于代谢性和血液性疾病。帕金森病、血友病A和血友病B是临床试验最多的三种适应症（图B）。

▲ AAV主要应用组织器官及适应症（图片来源：Nature）

成功率方面，根据11个达到新药申请（NDA）阶段药物的数据，从研究性新药（IND）申请进展到NDA的概率为36%，从IND到NDA的中位时间为86个月。在已完成试验的5个治疗领域中，基因疗法的成功概率均高于历史平均水平（表1）。血液疾病中基因疗法的总体成功概率最高，但已完成的试验数量依然非常少。接近上市的BioMarin公司的valoctocogene roxaparvovec近期也惨遭FDA拒绝，要求提供该药的长期随访数据。

通过分析20多年来超过3,000名患者，表明AAV基因治疗总体上是一种安全、耐受良好且有效的方法。但目前仍存在着一些局限性：

➤ 缺乏长期随访数据，基因疗法的持久性尚不确定；

➤ 提高的AAV剂量可能在肝脏和其它部位引发潜在的毒性；

➤ AAV需要经过优化设计方可逃脱靶器官的免疫监督；

➤ 针对心脏、肾脏和肺等主要器官的AAV基因疗法很少。

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AAV正在不断突破

这项Nature综述为大家展现了一幅AAV治疗临床试验的全景图，我们再来看看当下涌现出的、突破局限的新技术。

➤➤➤ 2020年12月，Rocket Pharmaceuticals公布了其候选AAV基因疗法RP-A501RP-A501针对Danon病的I期临床试验的早期初步数据。数据显示AAV基因疗法对于心脏病显示出积极的治疗希望。

RP-A501由重组腺相关血清型9（AAV9）衣壳组成，其中包含一个功能性人源LAMP2B转基因（AAV9.LAMP2B），以单次静脉（IV）输注的方式给药，RP-A501有可能恢复Danon病患者的正常心功能。Danon病（DD）是一种罕见的致死性X连锁显性遗传性疾病，以严重的原发性肥厚性心肌病为特征，常见骨骼肌无力和轻度认知障碍。

RP-A501的安全性和耐受性结果令人鼓舞。RP-A501在所有临床指标中显示出一致的稳定性或改善，并具有总体可控的安全性。这些早期的研究结果为Danon病提供了一条可转化的途径，有望成为首个有效的针对心脏病的基因治疗方法。

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➤➤➤ 2020年5月，总部位于马萨诸塞州剑桥的Dyno Therapeutics正式推出了其专有的CapsidMap™平台，这是一种利用人工智能（AI）改进基因疗法的技术；该平台能够设计新颖的AAV载体，显著改进目前的基因治疗方法，并扩大可应用疾病的范围。

Dyno的这一技术平台是建立在人类遗传学家乔治·丘奇（George Church）博士实验室开发知识上，乔治·丘奇博士是哈佛医学院遗传学教授，哈佛大学威斯生物工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的核心成员。Dyno在AAV衣壳工程上的一些技术突破于2019年11月在Science杂志上发表。

▲ 图片来源：dynotx.com

CapsidMap™以前所未有的规模，系统地生成并评估数百万个新的AAV变体，通过构建大量详细的合成AAV衣壳序列空间图谱。研究人员可以快速导航，找到具有改造潜力的增强型基因治疗载体，极大地加速了改良的AAV载体的确定。

CapsidMap™使用先进的人工智能（AI）机器学习搜索算法，结合高通量的实验生成大量的体内数据，加速创建新颖的合成AAV衣壳。通过提高靶向性、有效载荷大小、免疫逃避和可制造性，克服了天然病毒衣壳的局限性。

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参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00017-7

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