Arrowheads针对混合血脂异常的RNAi候选产品进入下一临床阶段丨医麦猛爆料
2021年6月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--Arrowhead近日宣布，RNAi候选药物ARO-ANG3的Ⅱb期研究AROAPOC3-2001中，首例患者成功给药。AROAPOC3-2001是一项针对严重高甘油三酯血症 (SHTG) 患者和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)患者的Ⅱb期剂量研究，旨在评估ARO-ANG3在成人混合血脂异常患者中的安全性和有效性，并为该群体的后期临床研究提供一种给药方案。
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Arrowhead 还打算在今年启动另外两个患者群体进行关于AROAPOC3的Ⅱb期研究和Ⅲ期研究。
在此之前，Arrowhead已在AHA 2020上报告了AROAPOC3Ⅰ期临床试验的初步结果。这些结果表明，AROAPOC3 对甘油三酯水平的降低率高达 92%，且作用持续时间长，在第二次给药后可维持12 周以上。值得注意的是，AROAPOC3 似乎在具有不同基线甘油三酯水平的各种患者群体中表现出相同的活性。这些令人鼓舞的结果让研究团队开始了针对严重高甘油三酯血症患者的2b 期临床研究AROAPOC3-2001。
AROAPOC3-2001是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱb期研究，筛选平均空腹甘油三酯大于或等于500mg/dL的参与者分为3个剂量队列，每个剂量队列将同时招募100名参与者。AROAPOC3分三种剂量水平（10mg、25mg和50mg）进行注射，每个剂量队列以 3:1 的比例随机分配接受 AROAPOC3 或安慰剂。每位参与者将在第1天和第12周接受皮下注射。
“仅在美国就有大约 400 万人的甘油三酯水平超过 500mg/dL。目前的治疗方法，如贝特类药物和鱼油，只能适度降低甘油三酯，许多人甘油三酯的水平仍然不受控制，有患胰腺炎的风险。我们认为，对于能够显着降低和维持严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平的新疗法，仍然存在重大需求。”Arrowhead的首席医学官Javier San Martin博士表示，“新疗法可以帮助处于心血管疾病风险中的患者优化其脂质分布，并保护他们免受动脉粥样硬化进展和心血管事件的侵害。通过抑制ANGPTL3，ARO-ANG3能够降低混合血脂异常患者的甘油三酸酯和LDL胆固醇。迄今为止，我们对该药物的临床数据感到鼓舞，并期待在2b期研究中进一步评估ARO-ANG3的安全性和有效性。”
▲ Javier San Martin博士（图片来源：arrowheadpharma）
RNAi疗法步伐不停
RNAi疗法属于基因编辑技术治疗，也是基于修饰特定的RNA序列产生靶向治疗效果的治疗技术。1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。2006年，RNAi的两位先驱Andrew Fire和Craig Mello因该发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。
RNAi 机制被发现以后，它在新药开发方面的潜力很快就得到了重视。但RNAi疗法发展道路并不平坦，自Fire和Mello因RNAi获得了诺贝尔奖后，大型制药公司的资金也如潮水般涌来，给RNAi技术带来了一段时间的蓬勃发展。然而好景不长，临床试验发现RNAi药物的一些严重问题，那就是如何才能向靶细胞精确递送、以及药物剂量与疗效关系的巨大反差，使得制药企业开始迷茫何去何从。
直至近年来多款RNAi药物获FDA批准上市，使RNAi疗法敲开资本市场的大门，逐渐迈向主流医疗市场舞台，成为最具发展前景的新型疗法之一。
2018年8月，Alnylam的Onpattro(patisiran)获得美国FDA批准，用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者多发性神经病；同年在欧洲获批上市。
2019年11月，Alnylam的Givlaari(givosiran)获得美国FDA批准，用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。
2020年11月，Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）获得美国FDA批准，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1），以降低儿童和成人的草尿酸水平。
2020年12月，诺华的Inclisiran（Leqvio）获得欧盟委员会（EC）批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。
如今，RNA疗法在治疗多种疾病方面展现出了巨大的潜力，有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病等在内的疾病。目前，RNAi药物已经成为最具发展前景的新型疗法之一。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-2b-study-of-investigational-aro-apoc3-for-treatment-of-severe-hypertriglyceridemia/