“现货型”CAR-T联手溶瘤病毒，克服实体瘤局限丨医麦猛爆料

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2021年8月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤方面也取得了显著的成功。然而，在实体瘤中，由于肿瘤微环境对CAR-T细胞的运输和渗透的抑制，导致其疗效有限；且实体瘤抗原具有高度异质性，CAR在靶点设计上较难。

不过，最近的研究利用了肿瘤抗原武装的溶瘤病毒，感染肿瘤细胞使其表达CD19，将肿瘤细胞“标记”出来，帮助CD19 CAR-T细胞靶向并根除实体瘤。

近日，临床阶段的肿瘤免疫公司Imugene Ltd（ASX：IMU）与新基子公司Celularity Inc.（NASDAQ：CELU）宣布达成研究合作，将结合Imugene的CD19溶瘤病毒技术和Celularity的CD19同种异体CAR-T细胞疗法CYCART-19，用于治疗实体瘤。

Celularity的CYCART-19是一种同种异体胎盘来源的CD19 CAR-T细胞疗法，可冷冻保存，供临床医生使用。该项目预计将在今年下半年递交IND申请。

Imugene则在今年5月从世界知名独立癌症研究和治疗中心“希望之城”，独家授权了CD19溶瘤病毒技术onCARlytics™。该平台利用编码CD19t的溶瘤病毒，将CD19传递给肿瘤细胞，然后用CD19特异性CAR-T细胞靶向，被杀死的肿瘤细胞会释放额外的病毒拷贝，从而使邻近的肿瘤细胞也能够表达CD19。

▲ onCARlytics™的作用机制

（图片来源：Imugene）

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Celularity的创始人、董事长兼首席执行官Robert J. Hariri博士说：“我们相信此次合作将为开拓实体瘤的新方法奠定基础。结合Imugene的治疗策略，可实现CD19在实体瘤上的均一表达，使CAR-T有可能适用于各类实体瘤。”

Imugene董事总经理兼首席执行官Leslie Chong表示：“我们相信Celularity的胎盘衍生细胞与我们onCARlytics™平台的结合，将有可能带来革命性的新范式。在临床前研究中，Celularity的细胞疗法成功克服了CAR-T的许多局限性，体内增殖和持久性显著增加，同时T细胞耗竭和免疫原性降低，允许重复给药。这些独特的特征完全符合我们对联合治疗策略的愿景，我们期待着密切合作，将这一治疗策略带给需要的医生和患者。”

▲ CYCART-19的优势

（图片来源：Celularity）

溶瘤病毒联合疗法的优势

早在一百多年前科学家就提出了病毒治疗肿瘤的概念，随着近几年基因工程技术的进步以及对肿瘤免疫疗法的深入研究，各类增强OV的改进策略被提出，如今的溶瘤病毒疗法具有杀伤效率高、靶向性好、 副作用小、多种杀伤肿瘤途径和成本低廉等优势，是肿瘤免疫领域极具潜力的发展方向。

就机制而言，OV可以选择性地复制并杀死肿瘤细胞，并且由于肿瘤相关抗原（TAA）、病原体相关分子模式（PAMPS）和来自裂解的肿瘤细胞的危险相关分子模式（DAMPS）的释放，OV可以刺激对肿瘤细胞的适应性免疫应答。这些反应也使得肿瘤由“冷”变“热”，一旦被抗原呈递细胞（APC）加工，TAA就可以与抗病毒反应同时诱导抗肿瘤T细胞应答。此外，OV还能够通过治疗性转基因的递送，进一步增强宿主免疫细胞的抗肿瘤活性。

尽管如此，OV作为癌症患者的单一疗法仍然存在一定的挑战。

首先，OV的给药方式，包括瘤内注射给药或全身给药（静脉注射），这两种方法都与特定的优点和缺点相关联：

• OV的全身给药可以靶向的肿瘤细胞范围更广，但会受到机体主动防御的限制；

• OV局部注射到肿瘤中可以绕过上述的许多障碍，T-VEC（首个FDA批准的溶瘤病毒产品）采用的正是局部给药的方法。然而，由于许多肿瘤位于体内深处或靠近关键结构，对此进行局部给药是不现实的。

除此之外，由于溶瘤病毒存在免疫介导的作用机制，它需要相对完整的宿主先天和适应性免疫系统，而这在癌症患者中经常受到损害，无法完全清除病变，特别是对体积大和/或转移的肿瘤，因此还需要额外的治疗来增强其抗肿瘤作用。

OV与其他免疫疗法的组合策略可以起到互补和协同的作用。以CAR-T+OV为例，CAR-T可以克服OV对远处无法治疗部位的有限抗肿瘤作用；而CAR-T细胞疗法的持久反应取决于供体T细胞的运输和肿瘤中的存活，OV则可以重塑局部肿瘤微环境，改善T细胞募集和效应功能。

在国内，率先布局CAR-T+OV联合疗法的是恒润达生和复诺健生物。2020年12月9日，中生复诺健、复诺健生物与恒润达生签署了战略合作协议，三方将通过合作实验，开展CAR-T/CAR-NK与VG161溶瘤病毒联合治疗实体瘤的临床前研究，为后续的IND申报、临床开发和商业合作提供可能。

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为了推动越来越多的溶瘤病毒走向临床，促进溶瘤病毒药物尽早惠及更多患者，医麦客联合亦诺微医药、和元生物即将在上海于2021年8月20-21日举办2021 溶瘤病毒药物开发论坛（点击查看往届论坛），本次论坛以溶瘤病毒药物工艺优化、大规模生产为切入点，探讨众多临床突破的关键成果，期待与各位同行现场互动交流。

参考资料：

1.https://endpts.com/celularity-teams-up-with-australian-biotech-to-develop-car-t-cell-therapy-former-kinnate-ceo-stephen-kaldor-reels-in-50m-for-new-biotech/

2.https://www.businesswire.com/news/home/20210518005309/en/

3.https://celularity.com/imugene-and-celularity-announce-an-exclusive-strategic-partnership-to-develop-a-novel-oncolytic-virus-allogeneic-car-t-cell-immunotherapy-combination-for-the-treatment-of-solid-tumors/

4.https://celularity.com/wp-content/uploads/Celularity-Investor-Presentation.pdf

5.https://www.imugene.com/oncarlytics-cf33-cd19

6.BiG生物创新社《如虎添翼：溶瘤病毒助力肿瘤免疫》

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