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2021年10月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家基于AAV定向进化及精确靶向技术的基因药物开发公司4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其在研基因疗法4D-310在治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。
试验结果显示，4D-310不但表现出良好的耐受性和可控的安全性，而且通过静脉注射后，研究人员发现三名患者体内关键的α-半乳糖苷酶A（AGA）的活性均在正常范围内或显著高于正常范围。值得注意的是，这些患者在进行4D-310基因疗法治疗前，都进行过酶替代疗法，体内都存在着针对AGA的抗体。这是首次临床试验显示，单剂基因疗法能够将法布里病患者中的AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。
法布里病（Fabry）是一种罕见的X伴性遗传的溶酶体贮积症，正常人细胞溶酶体中的α-半乳糖苷酶A（α-GalA）功能正常，可水解三聚己糖神经酰胺GL-3末端的α-半乳糖残基，而法布里病患者因编码α-GalA酶的基因GLA突变，导致酶功能部分或完全缺失，GL-3和其他鞘脂类物质降解受阻，进而在心、肝、肾、眼、脑及皮肤等多种组织细胞的溶酶体中堆积，造成组织和器官的缺血、梗死及功能障碍。在美国和欧盟地区，有超过50000人患有Fabry病。确切发病率尚不清楚。国外报道在男性新生儿中发病率为1/110000～1/40000，国内尚无人群发病率统计数据。目前，法布里病还没有有效的治疗方法，临床上治疗法布里病的标准方法是酶替代疗法（ERT），但这种疗法不仅给患者和家属带来沉重的负担，而且由于AGA在血液中的半衰期短，在每次给药的间隙，患者血液中的AGA浓度已经不能达到治疗水平。但是，即使实施标准治疗方案，心血管疾病仍然是法布里病患者的主要死因。而基因疗法可以直接纠正因酶缺乏致底物积累的器官和组织中的AGA酶缺乏，一次给药便可以更彻底，更持久地解决或缓解法布里病患者尤其是心脏等组织器官的受累问题。4D-310是由4DMT通过其专有的治疗载体进化平台“Therapeutic Vector Evolution”发现并且优化的AAV衣壳改造而成的基因治疗药物。其利用减毒型AAV载体（4D-C102），将功能性GLA基因递送到患者体内的细胞中，使患者自身可以合成功能性的A型α-半乳糖苷酶。通过静脉给药后，4D-310拥有的独特的双重作用机制，不仅可以在血液中产生稳定的、较高的AGA酶活性，还可以在受影响重要器官(包括心脏)的细胞内产生AGA酶活性。2020年8月，FDA授予了4D-310用于治疗Fabry病的快速通道认证。4DMT专有的“Therapeutic Vector Evolution”平台，可以从10亿个合成衣壳序列中开发出具有靶向性的基因治疗产品的进化载体。它们不但具有更高的组织特异性，而且不会受到患者体内中和抗体的影响，在递送基因方面也更为安全。在本次研究中，三名法布里病患者在接受4D-310治疗之前，他们的基线血清AGA水平显著低于正常值(正常人群的AGA活性为4.44-27.42 nmol/hr/mL)。在接受了单剂4D-310治疗后，两名患者的AGA水平分别达到正常水平的25倍和21倍，且有毒代谢产物的水平也在治疗后显著降低。其中一名已停止了酶替代疗法的患者体内含有高水平的抗AGA抗体，在接受4D-310治疗后，他的AGA活性提高到了正常水平的58%，体内有毒代谢产物在前4周降低超过50%，并且维持了12周。在安全性方面，4D-310表现出可控的安全性，且并未观察到限制剂量的毒性。其中两名患者无严重不良事件（SAE），一名患者出现短暂、自限的非典型溶血性尿毒症综合征，在住院补水和观察4天后出院，肾功能在未接受进一步治疗的情况下恢复。“我们设计的4D-310具有双重作用机制，它不但能够在靶标细胞中直接表达AGA，而且通过高度和稳定的血清AGA活性，对心脏、血管壁、肾脏等靶标组织提供潜在治疗。”4DMT溶酶体和心脏学临床治疗领域负责人Raphael Schiffmann博士说，“这一双重作用机制让它为广泛的法布里病患者群体的治疗开辟了无限的潜力。”值得一提的是，除了4D-310外，4DMT公司还正在推进另外4个基因治疗候选产品的临床开发，包括治疗XLRP的4D-125、治疗湿AMD的4D-150和治疗囊性纤维化的4D-710以及治疗胆囊血症的4D-110。现在，全球已知的罕见病约有6000—8000种，以患病率来定义的5304种中，84.5%的罕见病病种的患病率低于百万分之一。据保守估计，罕见病在人群中的患病率约为3.5%—5.9%，全球受影响的人口高达2.5亿—4.5亿。在中国，罕见病患者约在2000万左右。绝大多数的罕见病由遗传基因导致。罕见病治疗一直都是国际难题，目前仅有 5%的罕见病存在有效治疗方法，但大多成本高昂。除了标准疗法外，基因疗法的出现给罕见病患者带来了更多或是更好的治疗选择，但其较高的价格往往让患者望而却步，而基因治疗药物本身在研发、制造工艺以及用药后对患者进行持续监测上的成本又决定了该疗法的价格上的高位。除此之外，基因治疗存在的风险也是当前研究面临的一大挑战。随着科技的进步，对罕见病理解的不断加深，在最近的十多年里，全球范围内的罕见病治疗格局发生了巨大的变化。但是面对庞大的罕见病群体，还有大量的空白需要去创新、去突破。无论是通过基因治疗还是其他治疗方法，我们期待未来能有更多罕见病治疗药物的出现，让治疗罕见病不在困难。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/4d-molecular-therapeutics-reports-interim-results-from-the-4d-310-phase-1-2-clinical-trial-in-patients-with-fabry-disease-and-provides-clinical-data-update-from-the-4d-110-phase-1-2-clinical-trial-in-patients-with-choroideremia/
2.https://www.4dmoleculartherapeutics.com/about/company-overview/