攻克AAV基因疗法重复给药的局限，创新疗法降低中和抗体水平展现巨大潜力丨医麦猛爆料
2021年11月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家生物科学公司Selecta Biosciences公司宣布，其免疫调节疗法ImmTOR平台在1临床试验中，可将人体对腺相关病毒载体8（AAV8）产生的中和抗体水平降低250倍。根据新闻稿，这一结果体现了该平台在解决基因疗法在重复给药中局限性的潜力。
此前，Selecta Biosciences宣布已与武田（Takeda）达成一项战略许可协议，基于Selecta专有的免疫耐受技术平台ImmTOR实现重复给药，为溶酶体贮积症领域的两个适应症开发下一代基因疗法。
AskBio公司总裁兼首席执行官Carsten Brunn博士表示：“我们相信这些数据表明ImmTOR有潜力解决目前在基因治疗中的最大的局限之一，即由于行程针对AAV衣壳的中和抗体而无法重新给药挽救生命的基因治疗。我们期待在我们全资拥有的基因治疗管道中利用临床中这些令人兴奋的新发现，并与我们的世界级基因治疗合作伙伴一起实现我们的目标去改善单基因疾病患者的生活。”
AskBio公司首席科学官Jude Samulski博士表示：“这次1期积极的临床结果意味着，ImmTOR与广泛使用的AAV8衣壳联用，具有克服抗AAV中和抗体这一显著挑战的潜力。通过使基因治疗更安全并可能实现重复给药，减轻衣壳免疫反应将对基因疗法领域产生变革性影响，让基因疗法更为安全，并且提供重复给药的可能。我们期待在同行评议杂志中发表这一结果。”
ImmTOR技术平台
基因疗法通常使用AAV载体将转基因递送到患者体内。AAV载体在人体内是不可复制的，由于在转基因表达中会随着时间的推移而减弱，尤其是儿童中，很可能需要重新给药。然而，在第一次使用基因疗法后人体的免疫系统会识别这些外来的病毒载体并针对它们产生中和抗体（NAb）。这些免疫反应可能引发患者的肝脏毒性和其他毒副作用，而且在患者接受过一次基因疗法后，阻碍基因疗法的重复给药，不利于基因疗法在后续的治疗。
Selecta的ImmTOR平台使用一种可生物降解的纳米颗粒携带免疫抑制药物雷帕霉素。它可以诱导抗原特异性免疫耐受。当给予患者时，ImmTOR纳米颗粒会被淋巴结、脾脏和肝脏内抗原呈递细胞吸收。ImmTOR通过促进免疫耐受性树突状的产生，继而激活抗原特异性调节性T细胞，以抑制对抗原的免疫反应。
▲ImmTOR的作用机制（图片来源：Selecta Biosciences公司官网）
Selecta与AskBio公司联合进行的1期临床试验中，健康志愿者接受一剂不携带转基因的AAV8载体静脉输注，或者在接受AAV8载体输注的同时，接受一剂不同剂量的ImmTOR治疗。临床前数据的报告中显示：
➤ 没有严重的不良事件。对于ImmTOR，所有与治疗相关的不良事件都可预期并可监控。
➤ 在接受治疗30天的治疗时，接受剂量分别为0.15mg/kg和0.3mg/kg的ImmTOR治疗的志愿者体内，抗AAV8中和抗体的中位数滴度分别为低50倍和250倍。
➤ 在30天时接受剂量为0.3mg/kg的ImmTOR治疗的6位志愿者中，所有志愿者的中和抗体滴度均低于1:25，有4名志愿者体内中和抗体滴度低于1:5。
➤ 在30天时接受剂量为0.15mg/kg的ImmTOR治疗的9名志愿者中，6名志愿者中和抗体滴度表现1:25或更低。2名志愿者中和抗体滴度表现1:5或更少。
➤ 相比之下，单独接受AAV8空衣壳的8名志愿者，只有1名志愿者在30天具有1:25或更低的中和抗体滴度。无志愿者中和抗体滴度为1:5或更少。
➤ 在接受治疗90天时，接受ImmTOR治疗的志愿者体内的中和抗体滴度最终会达到与对照组相似的水平。不过临床前研究显示，如果抗体水平在第30天得到控制，继续每个月接受一剂ImmTOR治疗可以持久维持抗体水平。
基因疗法的安全性
基因疗法不仅可以治疗多种遗传病，也可以治疗非遗传性疾病。目前在基因疗法治疗中，AAV病毒载体作为最先进的疾病治疗方法，已有多种基因疗法获批上市。自2017年FDA批准首个AAV基因疗法上市以来，这条赛道上已有数百个候选产品进入临床试验阶段。但是在AAV病毒载体中其中的安全性问题，一直是业内长久话题。
➤ AAV基因疗法的潜在致癌风险
在AAV载体进入细胞之后，携带的转基因通常不会整合到基因组中。研究人员发现在小鼠模型中，部分AAV载体的基因组会整合到宿主DNA中，大多数载体基因组会整合到多个调节RNA的Rian位点。另外，在非灵长类动物中的实验中尚未发现由AAV基因整合导致的癌症案例。因此可见，在小动物中的试验结果并不一定会出现在人类身上。
➤ AAV基因疗法的肝脏毒性
与致癌风险相比，基因疗法造成的肝脏毒性在临床更常见。产生肝脏毒性原因并不唯一，其中有是因为细胞毒性T细胞对转染肝细胞的免疫反应，不过仍然有其它原因尚未得到澄清。在此前治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法临床试验中，接近三分之一的参与者出现至少一次与肝脏毒性相关的不良事件。
➤ AAV基因疗法潜在新风险
AAV基因疗法除了在肝脏毒性以及潜在致癌风险，在新近的风险中主要是血栓。血栓性微血管病（TMA）是一种血液学急症，由于微小的血块堵住了毛细血管和小血管，导致贫血、血小板降低和器官损伤。这可能是由于激活先天免疫系统的补体通路。
AAV基因疗法在这几种潜在风险中，FDA也给出了相应的建议和措施，在临床中制定更为有效的筛查手段和患者入组的评估标准等，同时也增加了AAV基因疗法在风险性的评估。
总结
基因疗法正处于发展的初期，近年来基因疗法飞速发展，国内也有不少企业在积极布局基因疗法管道时，也在积极落实AAV基因疗法生产工厂的建设以及。这标志着国内AAV基因疗法赛道已经开始了市场转化的准备。基因疗法在市场中正逐渐释放潜力。
2021年11月，一家专注于基因疾病和癌症的商业阶段生物制药公司BridgeBio宣布，其基于腺相关病毒AAV9的基因疗法BBP-812已在第1/2期临床试验中完成首例患者给药，用于治疗卡纳文病（Canavan）。
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近日，一家基于AAV定向进化及精确靶向技术的基因药物开发公司4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其在研基因疗法4D-310在治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。
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参考资料：
1.https://ir.selectabio.com/news-releases/news-release-details/selecta-biosciences-announces-top-line-data-phase-i-sel-399-aav
2.https://selectabio.com/portfolio/gene-therapy/#slide-1217ba37-a35f-46e4-90aa-b415cc71c86e