2022年溶酶体症年会基因疗法大盘点丨医麦猛爆料
溶酶体贮积症（LSD）是一组罕见的遗传性代谢疾病，总数超过50多种，其中较为常见的是戈谢病和庞贝病。
这组疾病都是由于基因突变造成溶酶体中的酸性水解酶缺陷，最终引起的细胞组织器官功能障碍。绝大多数溶酶体贮积症以常染色体隐性方式遗传，虽然其中的每一种病发病率较低，但作为一组病来说就是常见的人类遗传病之一。
粘多糖病（MPS）
MPS是一种不同的遗传性溶酶体储存疾病。它们相同的是与糖胺聚糖（GAGs）的积累有关，也被称为粘多糖。MPS根据溶酶体酶缺陷分为7个亚型（I、II、III、IV、VI、VII和IX）。
REGENXBIO在WORLDSymposium™上展示了其AAV基因疗法RGX-111治疗严重I型粘多糖病（MPS I）的I/II期临床试验的积极初始数据，数据来自于6名接受了RGX-111治疗的患有严重MPS I的患者。
▲ RGX-111在MPS I患者中进行的I/II期临床试验设计（图片来源：REGENXBIO官网）
初始数据显示，RGX-111在患者中具有良好的耐受性，显示出令人鼓舞的CNS中持续的神经发育和生物标志物活性，符合试验的主要和次要终点。目前尚无与药物相关的严重不良事件（SAEs）。
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Lysogene也报告了来自正在进行的LYS-SAF302治疗MPS IIIA(NCT03612869)在AAVance临床试验中的阳性生物标志物数据：
LYS-SAF302治疗后6个月和12个月分析的所有16名患者的脑脊液中硫酸乙酰肝素 (HS) 浓度（MPS IIIA中的主要疾病生物标志物）的分析显示，相对于治疗前值降低了 23%。此外，在治疗12个月后，患者脑内GM2和GM3神经节苷脂的浓度降低了约30%，而这些产物被认为可能是溶酶体贮积病中神经元损伤的原因。
庞贝病
庞贝病是一种由于缺乏酸性α-葡糖苷酶（GAA）所引起的罕见常染色体隐性遗传疾病。功能障碍或缺乏功能性GAA会导致溶酶体中糖原的毒性积累，骨骼肌和心肌是主要受疾病影响的组织。
2022年2月9日，Astellas宣布其AAV基因替代疗法AT845在1/2期临床试验中的积极中期数据，该药物可提供功能性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因，用于治疗迟发性庞贝病（LOPD）。
目前AT845四名受试者已注册FORTIS，其中两名参与者的剂量为3 x10^13vg/kg（队列1），两名参与者的剂量为6x10^13vg/kg（队列 2)。报告的数据包括中期安全性和耐受性评估，以及队列1的两名参与者长达24周的随访和队列2的两名参与者的初步数据。
结果显示，给药后第24周的随访期间，AT845表现出令人鼓舞的安全性。更重要的是，在四名受试者在给药后均未报告严重的不良事件。Astellas Gene Therapies将继续为该临床实验招募患者。
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GM1神经节苷脂沉积症的基因疗法
GM1神经节苷脂病是一种罕见的进行性溶酶体储存疾病，导致大脑和脊髓神经元死亡。由于幼年GM1神经节苷脂病是一种遗传性疾病，儿童通常从无症状的携带者父母那里遗传。
LYS-GM101是应用AAVrh10载体的向CNS递送GLB1(负责表达β-半乳糖苷酶)的基因疗法候选药物，旨在恢复GM1神经节苷脂病患者缺失酶的生产。目前，P1-GM-101 (NCT04273269) 适应性设计基因治疗试验正在评估LYS-GM101的安全性和有效性。在前两名接受治疗的晚期婴儿GM1神经节苷脂沉着症患者中，在给药后超过5个月未观察到与ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药途径或研究性基因治疗相关的不良事件。
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18届WORLDSymposium™上还公布了另一款利用AAVhu68衣壳的基因疗法PBGM01，展示了包括对队列1（两名接受低剂量 PBGM01 的晚期婴儿 GM1 患者）发展里程碑的临床评估以及2021年12月首次公布的安全性和生物标志物数据。Passage Bio将进一步跟进并继续在1/2期临床研究Imagine-1中增加更多队列。
美国食品和药物管理局（FDA）已授予PBGM01快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病称号。此外PBGM01还获得了欧盟委员会的孤儿称号。
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CLN7巴顿病
CLN7病是一种罕见、致命、进展迅速的神经退行性疾病，由MFSD8基因常染色体隐性突变引起，导致溶酶体功能障碍。
来自UT Southwestern的研究人员介绍了Taysha Gene Therapies的AAV基因疗法以最高剂量1.0x10^15vg治疗CLN7巴顿病的临床安全数据。
在鞘内注射后进行的临床试验中，用于治疗CLN7 Batten病的第一代构建体的安全性数据进一步证明，第一代构建体在包括1.0x10^15vg在内的多次剂量下具有良好的耐受性，这是人类基因治疗中给药的最高剂量。试验中没有发现不良免疫反应，所有受试者都没有产生脑部炎症，腓肠神经的稳定传导显示无背根神经节炎症。
GM2神经节苷脂沉积症
值得注意的是，Taysha Gene Therapies早些时候还公布了其在研基因疗法TSHA-101在治疗Sandhoff和Tay-Sachs病这两种不同类型的GM2神经节苷脂沉积症的积极早期临床结果：
Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治疗1个月时达到正常水平的190%，在3个月时达到正常水平的288%，代表着比无症状患者通常的5%提高了38倍和58倍；
Tay-Sachs病患者中，接受治疗1个月后Hex A酶活性达到正常水平的25%，与无症状患者通常的5%相比提高了5倍；
安全性方面，TSHA-101耐受性良好，没有出现与药物相关的严重不良事件。
▲TSHA-101的早期临床试验数据（图片来源：Taysha公司官网）
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法布里病
法布里病在美国和欧盟影响超过50,000人，是一种GLA基因的遗传疾病，导致身体无法产生称为α-半乳糖苷酶或AGA的酶，从而导致底物球三糖基神经酰胺（Gb3）在心脏等重要器官中的积累。
2022年2月9日，4D Molecular Therapeutics在会上公布了C102载体基因治疗药物4D-310用于法布里病患者的1/2期临床试验的数据。输注4D-310后，所有三名患者的平均血清AGA酶活性均在或显着高于正常范围，更新的血清AGA活性数据显示，在停止酶替代疗法（ERT）后，患者1的AGA活性在第37周时稳定在14倍平均正常值，在患者3在第20周稳定在10倍平均正常值。
目前约有80%的罕见病是由于基因突变造成的，因此是最适合使用基因治疗攻克的疾病。同时，传统药物研发需准确了解药物分子的作用机制及靶标，这一过程有时漫长且耗资巨大，而基因疗法仅涉及目标基因的修复，目标更加明确，因而所需承担的风险也要低很多。相信在不久的将来，基因疗法将给罕见病患者带来合规有效的罕见病治疗格局。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/passage-bio-presents-new-interim-clinical-data-for-patients-with-gm1-gangliosidosis-in-imagine-1-study-at-2022-worldsymposium/
2.https://www.biospace.com/article/releases/lysogene-reports-additional-positive-biomarker-data-with-lys-saf302-and-favorable-safety-data-with-lys-gm101-presented-at-the-worldsymposium-2022/
3.https://www.biospace.com/article/releases/regenxbio-presents-positive-initial-data-from-phase-i-ii-trial-of-rgx-111-for-the-treatment-of-severe-mps-i-at-18th-annual-worldsymposium-2022/