2022年1月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年1月27日，基因治疗公司Taysha Gene Therapies宣布了其在研基因疗法TSHA-101在治疗Sandhoff和Tay-Sachs病这两种不同类型的GM2神经节苷脂沉积症的积极早期临床结果。
新闻稿指出，TSHA-101是首个支持使用双顺反子载体（bicistronic vector），在人体中以自然比例同时表达HEXA和HEXB基因的AAV基因疗法。
“TSHA-101是首个进入临床开发阶段的双顺反子载体，这在基因治疗领域具有重要意义。”Taysha创始人兼首席执行官RA Session II表示，“TSHA-101表现出按照自然比例表达HEXA和HEXB基因的能力，提供了在GM2神经节苷脂沉积症患者中恢复酶活性的能力。我们预计到2022年底提供更多的临床数据。”
▲图片来源：Taysha公司官网
GM2神经节苷脂沉积症是一种罕见致命性单基因溶酶体沉积症，属于神经退行性遗传病家族，包括Tay-Sachs病和Sandhoff病。该病是由编码β-氨基己糖苷酶A（Hex A）的两个亚基的HEXA或HEXB基因缺陷引起的。这些遗传缺陷导致中枢神经系统的进行性功能障碍。
Hex A的残余活性决定了疾病的严重程度。婴儿型疾病通常在六个月大之前就会出现症状，Hex A的残余活性低于0.1%。幼年型发病年龄在1.5至5岁之间，Hex A的残余活性约为0.5%。该病青年发病时Hex A的残余活性在2%至4%之间。目前尚无获批的治疗方法，治疗仅限于支持性治疗。
▲GM2神经节苷脂沉积症图示（图片来源：Taysha公司官网）
TSHA-101是一种研究性基因疗法，利用AAV9病毒载体，递送一个创新双顺反子转基因，它利用P2A自我切割连接子将HEXA基因和HEXB基因连接起来，这一转基因在同一启动子的驱动下，可以保证使用一个载体，以1：1的比例表达Hex A的两个亚基。TSHA-101是目前临床开发中首个也是唯一一个双顺反子载体，已被美国FDA授予孤儿药和儿科罕见病资格认定，以及被欧盟委员会授予孤儿药称号。
▲TSHA-101结构图示（图片来源：Taysha公司官网）
基于自然疾病历史数据，通常无症状GM2神经节苷脂沉积症患者体内的Hex A水平在正常水平的5%。TSHA-101的早期临床试验结果显示：
- Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治疗1个月时达到正常水平的190%，在3个月时达到正常水平的288%，代表着比无症状患者通常的5%提高了38倍和58倍；
- Tay-Sachs病患者中，接受治疗1个月后Hex A酶活性达到正常水平的25%，与无症状患者通常的5%相比提高了5倍；
- 安全性方面，TSHA-101耐受性良好，没有出现与药物相关的严重不良事件。
▲TSHA-101的早期临床试验数据（图片来源：Taysha公司官网）Sandhoff病患者在接受治疗3个月后表现出临床改善的迹象，被认为可以回家。回到家后，这名未接种新冠疫苗的患者接触到一名出现上呼吸道感染症状的家庭成员（可能为COVID-19），患上肺炎而住院，在住院期间感染上耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。今年1月14日，该患者因为肺炎和MRSA感染而去世。临床试验主要研究者的初步评估认为这一死亡与在研药物无关，独立数据安全监查委员会预计近期将做出最终决定。Taysha首席医疗官兼研发主管Suyash Prasad补充说道：“GM2神经节苷脂沉积症是一种罕见的致命性疾病，目前患者没有治疗选择。TSHA-101的早期积极数据显示出对Sandhoff和Tay-Sachs疾病患者的生活产生的重大意义。我们期待提交一份协议修正案，以扩大正在进行的1/2期试验的患者入组数。”Taysha致力于开发和商业化基于AAV的基因疗法，以治疗罕见和大量患者群体的中枢神经系统（CNS）单基因疾病。以AAV9载体为核心，该公司拥有涵盖神经性退行疾病、神经发育障碍疾病和大脑发育相关复发性癫痫三大类的众多基因治疗管线。▲Taysha在研管线（图片来源：Taysha官网）Taysha公司正在开发下一代技术，以优化其基于AAV基因治疗的关键组成部分，包括重组、转基因调控和衣壳识别。AAV重复给药平台能够：通过破坏免疫反应来给药；通过迷走神经递送药物，使神经系统得到广泛的覆盖。Taysha认为直接通过迷走神经输送AAV9治疗药物可能有助于治疗中枢神经系统疾病的外周和自主神经表现。用miRARE调节转基因表达：对于许多疾病，包括Rett综合征和FOXG1综合征，治疗性基因的表达量需要调节。高剂量的治疗基因可能有害，而低剂量又可能无效。对于这类对剂量敏感的疾病，Taysha将高通量miRNA和基因组分析相结合，创建了miRARE，这种新颖的miRNA靶标组合，能够使候选药物在大脑中维持安全的表达水平。新衣壳识别：新的AAV衣壳平台可在较低剂量下提供靶向基因治疗，并显示出对神经元、星形胶质细胞和/或少突胶质细胞的明显趋向性。这种方法可以帮助迅速确定新的衣壳，以推动治疗CNS疾病的具有新的生物分布和良好转导率的候选产品进入开发管线。目前，全球已知的罕见病超过7000种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口数0.65‰～1‰的疾病。而我国因人口基数庞大，所以罕见病患者的人数并不罕见。近年来，基因治疗技术在遗传性罕见病的研究中取得了重大进展，为彻底治愈疾病提供了可能。2022年1月，GenSight Biologics报告了其AAV基因疗法LUMEVOQ治疗Leber遗传性视神经病变（LHON）的长期临床数据。研究显示，受试者在单次注射基因治疗4年后，视力依然持续得到显著改善。2022年1月，BioMarin公布了其基于AAV5载体的基因疗法valrox治疗A型血友病的3期临床研究GENEr8-1的完整数据，134名受试者在两年分析中达到了所有主要和次要疗效终点。数据显示，年化出血率（ABR）较基线降低了85%，且累积平均年化出血率（ABR）均低于1。2021年12月，uniQure与CSL Behring联合宣布，其AAV5载体的基因疗法AMT-061治疗B型血友病的关键性3期HOPE-B基因治疗试验中，在18个月时达到预先指定的年化出血率（ABR）非劣性的主要终点，也成功实现次要终点。2021年12月，uniQure宣布了其正在进行的AAV5基因疗法AMT-130治疗亨廷顿舞蹈病的I/II期临床试验中，招募的低剂量队列中的前四名患者的初步观察结果。大脑损伤的关键生物标志物神经丝轻链（NfL），在接受治疗的患者中呈下降趋势并恢复到基线水平，结构MRI数据与AMT-130的安全性一致。2021年11月，Ultragenyx在第14届先天性代谢缺陷大会（ICIEM）上宣布了其研究性AAV基因治疗疗法DTX401治疗Ia型糖原贮积病（GSDIa）和DTX301治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症的1/2期研究的新的长期耐久性数据。随着最初治疗的患者在用DTX401和DTX301给药后的第3年，获得了长期、持久的生物反应的影响以及正常代谢途径的建立，以允许GSDIa患者在禁食期间从糖原中释放葡萄糖，以及OTC缺乏症患者的氨分解。2021年11月，Rocket Pharmaceuticals公布了其候选AAV基因疗法RP-A501，针对致命性罕见心脏病—达农病的最新1期临床试验数据。在这一致命性罕见心脏病中，RP-A501显示出令人鼓舞的安全性，以及强大的基因表达。目前获得的临床数据也显示出RP-A501能够让这种快速进展的疾病达到临床稳定。2021年9月，PTC Therapeutics公布了其AAV2载体介导的基因疗法PTC-AADC最新的五年分析结果，结果表明患有芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）的儿童在接受PTC-AADC后，很大程度上恢复了运动功能和认知技能，这些改善是持续的。2021年7月，Abeona Therapeutics宣布，其AAV9载体的基因疗法ABO-102在针对A型Sanfilippo综合征（MPS IIIA，也称为粘多糖贮积病IIIA型）儿科患者的1/2期临床试验Transpher A中，取得积极结果。核磁共振成像（MRI）的数据表明，在第24个月时，与未经治疗的患者相比，ABO-102具有临床意义地增加了三位患者大脑中的脑灰质、胼胝体和杏仁核体积。目前约有80%的罕见病是由于基因突变造成的，因此是最适合使用基因治疗攻克的疾病。随着科技的进步，对罕见病理解的不断加深，监管政策的大力扶持，以及研发企业的高度重视，全球范围内的罕见病治疗格局发生了巨大的变化。期待未来能有更多创新疗法出现，给罕见病患者带来新希望。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/taysha-gene-therapies-announces-positive-initial-biomarker-data-for-tsha-101/?s=86
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/taysha-mulls-tweaks-to-gene-therapy-trial-after-subject-dies