治疗罕见病！一次性基因疗法初步结果积极丨医麦猛爆料
uniQure的研发总裁Ricardo Dolmetsch博士表示：“我们很高兴这些数据证明了AMT-130的耐受性，这是亨廷顿舞蹈病的一种潜在的一次性基因治疗方法。神经丝轻链（NfL）是大脑损伤的关键生物标志物，在接受治疗的患者中呈下降趋势并恢复到基线水平，结构MRI数据与AMT-130的安全性一致。我们期待在正在进行的研究中评估更多患者的安全性，生物标志物和功能数据。”
亨廷顿舞蹈病（HD）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，可导致包括舞蹈病在内的运动症状、行为异常和认知能力下降。该病是一种常染色体显性遗传病，在亨廷顿基因的第一个外显子中具有致病的CAG三核苷酸的重复扩增，导致大脑中异常蛋白质的产生和聚集。尽管亨廷顿舞蹈病的病因明确，但目前尚无获批的治疗方法来延缓发病或减缓疾病的进展。
AMT-130是uniQure的第一个专注于中枢神经系统（CNS）的临床项目，结合了其专有的miQURE®平台。uniQure的基因治疗产品候选药物AMT-130利用其专有的miQURE™沉默技术，由携带人工微RNA（micro-RNA, miRNA）的AAV5载体组成，该载体专门用于沉默亨廷顿基因，治疗目标是抑制突变蛋白（mHTT）的产生。该公司认为，使用AAV载体将miRNA直接递送到大脑中以非选择性地敲低亨廷顿蛋白基因，这代表了治疗亨廷顿氏病的高度创新和有前景的方法。
AMT-130治疗亨廷顿舞蹈病的I/II期临床试验正在探索安全性、耐受性和有效性信号，计划将26名早期表现亨廷顿舞蹈病的患者分为10名低剂量队列和16名高剂量队列；患者随机接受AMT-130或假手术治疗。这项多中心试验包括12个月的盲法核心研究期，以及为期5年的非盲性长期随访。
首批患者的临床进展
前四名患者是一个异质性组，表现为41-44个CAG重复序列的I-II期早期显性疾病，基线总功能能力评分为10-13分，总运动评分为7-23分。
AMT-130在接受较低剂量（6x1012载体基因组（vg））治疗的患者中通常耐受性良好。
到目前为止，这些患者中没有发生与AMT-130相关的严重不良事件（SAEs）。
两名接受治疗的患者在AMT-130外科手术后，NfL如预期一样立即增加，并回到基线水平。在两名未经治疗的对照组患者中，NfL保持相对稳定。
在一年的随访中，结构磁共振成像没有显示任何具有临床意义的安全性发现。
四名患者的脑脊液中总HTT蛋白和突变型HTT蛋白的测量值变化很大且尚无定论。
迄今为止，AMT-130在低剂量队列中的安全性支持继续将患者纳入6x1013vg的高剂量队列。到目前为止，已有19名患者参加了临床试验，包括16名高剂量队列中的9名患者。
10名低剂量队列患者的安全性数据更新，预计将于2022年第二季度在患者揭盲后公布。高剂量队列中的所有患者完成一年的随访后，预计将在2023年上半年从I/ II期临床试验的前两个队列获得完整的安全性和有效性数据。
罕见病的基因治疗策略
目前，全球已知的罕见病超过7000种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口数0.65‰～1‰的疾病。而我国因人口基数庞大，所以罕见病患者的人数并不罕见。
近年来，基因治疗技术在遗传性罕见病的研究中取得了重大进展，为彻底治愈疾病提供了可能。
➤2021年10月，一家基于AAV定向进化及精确靶向技术的基因药物开发公司4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其在研基因疗法4D-310在治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。这是首次临床试验显示，单剂基因疗法能够将法布里病患者中的AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。
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➤2021年9月，PTC Therapeutics公布了其一次性基因疗法PTC-AADC最新的五年分析结果，结果表明患有芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）的儿童在接受PTC-AADC后，很大程度上恢复了运动功能和认知技能，这些改善是持续的。
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➤2021年9月，Taysha Gene Therapies宣布，其基于AAV9的基因替代疗法TSHA-102已获得欧盟委员会授予的孤儿药称号，用于治疗Rett综合征。
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➤2021年7月，Abeona Therapeutics宣布，其新型基因疗法ABO-102在针对A型Sanfilippo综合征（MPS IIIA，也称为粘多糖贮积病IIIA型）儿科患者的1/2期临床试验Transpher A中，取得积极结果。核磁共振成像（MRI）的数据表明，在第24个月时，与未经治疗的患者相比，ABO-102具有临床意义地增加了三位患者大脑中的脑灰质、胼胝体和杏仁核体积。
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➤2021年5月，Orchard Therapeutics公布了基因疗法OTL-101治疗腺苷脱氨酶缺乏症导致的严重联合免疫缺陷患者（ADA-SCID）的1/2期临床试验数据。结果表明，ADA-SCID在接受基因治疗2年和3年研究后，总生存率为100%。
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随着科技的进步，对罕见病理解的不断加深，监管政策的大力扶持，以及研发企业的高度重视，全球范围内的罕见病治疗格局发生了巨大的变化。期待未来能有更多创新疗法出现，给罕见病患者带来新希望。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/uniqure-announces-clinical-update-on-first-patients-in-phase-i-ii-clinical-trial-of-amt-130-gene-therapy-for-the-treatment-of-huntington-s-disease/
2.http://www.uniqure.com/index.php
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