又一款外泌体疗法获批临床，外泌体还有哪些应用领域？
2022年4月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年4月7日，致力于开发外泌体疗法的生物技术公司ILIAS Biologics宣布，ILB-202的1期临床试验获得了澳大利亚临床研究伦理委员会(HREC)的批准，用于治疗心脏手术相关的急性肾损伤(AKI)。该研究将评估ILB-202在健康成人志愿者中的安全性和耐受性。
AKI是指急性肾小管坏死、肾小球肾炎、血管炎、缺血、药物性肾毒性等多种条件继发性损伤引起的肾脏功能和结构的急性障碍。AKI的病理结果差异很大，从肾功能生物标志物的轻微改变到肾功能的严重丧失，通常需要肾替代治疗(RRT)。
全球每年约有1300万人新诊断为AKI，并伴有永久性肾功能丧失。AKI的发病率也在迅速增加，2011年新诊断的患者比2001年增加了5倍，且近三分之一接受过心脏手术的人患有AKI。目前还没有治疗AKI疗效明确的药物获批，这使得AKI治疗成为目前一个亟待满足的领域。
ILB-202是一种基于外泌体的治疗药物，含有抗炎蛋白超抑制因子lκB (srlκB)，正在开发用于治疗急性和慢性炎症性疾病。SrlκB是lκBα的主要活性形式，可通过抑制NF-κB转位入核来减轻各种疾病模型的炎症反应。传统治疗仅针对上游信号通路，而ILB-202通过直接靶向细胞质核心炎症信号，降低了脱靶效应的机会。
ILIAS已证实了其抗炎外泌体治疗缺血再灌注损伤-AKI (IRI-AKI)的疗效。在临床前IRI-AKI小鼠模型中，全身给予抗炎外泌体显著降低了血液中AKI相关的生物标志物水平，即BUN(血尿素氮)、肌酸和NGAL(中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白)。
ILIAS的CEO Chulhee Choi表示：“随着ILB 202首次临床试验的启动，我们离开发新型的基于外泌体的治疗方法以帮助有需要的患者又近了一步。通过概念验证研究，ILIAS已经证明ILB-202在多个炎症相关治疗领域的有效性。从AKI开始，我们计划扩大ILB-202的适应症，并期待为数百万患有炎症性疾病的患者提供一种有效的新型治疗方法。”
外泌体目前最火热的研究方向
外泌体是1983年Johnstone等人首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中被发现，它是由细胞分泌的一种细胞外膜状脂质囊泡，大小在30-140nm之间，体积小，结构简单。
外泌体在细胞间通讯中发挥重要作用，在细胞间物质运输和信号交流中发挥重要作用。人体的几乎所有细胞都会分泌外泌体，血液、唾液、脑脊液、母乳等体液中都有外泌体的分布。
2007年，Valadi等人首次发现外泌体包含RNA和microRNA，并且携带的RNA具有一定的生物学活性，随着外泌体携带物质的逐渐发现，外泌体携带的蛋白质、脂质和RNA在细胞间信息交换和遗传物质转移中的重要作用日益成为疾病发生、治疗和预防等领域的研究热点。如今，外泌体被认为是疾病的生物标志物和预后因子，另外还有潜力作为基因和药物递送的载体，具有重要的临床意义。
作为癌症的诊断和预后标志物
由于外泌体具有许多天然的优势，例如：1）外泌体可保护其中的核酸类物质，防止其迅速降解；2）外泌体的形成与亲源细胞的状态密切相关；3）针对外泌体内容物的检测比传统的肿瘤标志物更具有特异性；4）外泌体广泛存在于多种体液样本中，以其为基础的肿瘤诊断可在病情发展过程中及时监测分子标志物的变化，这种检测更易监控且样本更易收集。这些都为外泌体真正用于临床肿瘤早期诊断开辟了一条重要的途径。
2016年，Exosome Diagnostics公司推出了外泌体检测领域的首款产品ExoDX Lung（ALK）。该产品基于外泌体检测技术，对非小细胞肺癌患者是否发生EML4-ALK突变进行筛查，辅助医生判断患者是否可以进行ALK抑制剂治疗。
作为药物递送系统
作为天然的细胞间信息载体，外泌体因其纳米级尺寸、稳定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等优点，成为了研究人员开发药物运输载体的理想对象之一。外泌体天然适用于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质。
基于外泌体的药物有可能通过给药到达目前其他药物给药技术无法到达的细胞和组织，从而解决基于蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性。此外，外泌体作为一种天然的载体系统可以自由地穿过血脑屏障。因此，越来越多的学术团队和药企正在尝试利用外泌体作为药物递送载体，一时间呈风起云涌之势。
2021年10月，一家基于人工智能的RNA精准医疗的中国公司NeoCura和一家基于细胞外囊泡（EV）药物递送平台的韩国公司MDimune Inc达成合作协议，共同开发基于外泌体递送癌症疫苗的mRNA治疗。
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2021年9月，Nature Communications上发表一篇了题为“Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1”的研究论文。研究人员通过临床前试验来证明该递送系统和该靶向蛋白的功能性。在人源NSG小鼠模型中，负载抗HIV-1外泌体的抑制因子能够抑制病毒表达，这种抑制机制是由HIV-1的DNA甲基化驱动的。这为外泌体介导的治疗货物系统递送平台铺平了道路，以表观遗传学抑制HIV-1感染。
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2021年5月，Reyon Pharmaceuticals和MDimune公司达成协议，共同开发基于外泌体递送的病毒疫苗和罕见遗传疾病的mRNA治疗。根据协议，双方将利用MDimune公司专有的BioDrone™技术平台负责递送mRNA，BioDrone™平台是一种基于外泌体的药物递送平台，可将所需的药物分子递送至目标细胞。
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作为癌症免疫疗法
外泌体在肿瘤的免疫疗法中发挥重要作用。在免疫治疗过程中，由于机体无法产生肿瘤特异性T细胞，无法识别肿瘤细胞导致肿瘤快速发展，为了提高免疫识别概率，研究人员利用外泌体可以将膜蛋白或其内容物转移至受体细胞和/或可以直接与受体细胞膜融合的特点，对肿瘤细胞进行修饰，改变肿瘤细胞表型，提高肿瘤免疫原性。
2020年7月，韩国科学家通过一项研究发现，融合性外泌体可以将融合性病毒抗原（VSV-G）引入肿瘤细胞表面，使肿瘤细胞“异种化”（指使用病毒性抗原，增加宿主免疫系统将癌细胞识别为非自身或外来细胞的可能性），进而使树突状细胞（DC）很容易的将肿瘤细胞识别，从而将肿瘤抗原有效地呈递给T淋巴细胞，产生强大的抗肿瘤免疫效应。该项研究在Science Advances杂志上发表，题目为“Xenogenization of tumor cells by fusogenic exosomes in tumor microenvironment ignites and propagates antitumor immunity”。
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其他
除了上述领域外，外泌体也随着医学的发展在越来越多的领域得到运用，如伤口愈合、抗衰老、毛囊恢复、中风、肌肉骨骼疾病、心血管疾病等。虽然将外泌体用于诊断以及治疗的研究仍处于起步阶段，但随着对外泌体更深入的了解和系统评价，相信外泌体在未来将有极大的临床应用前景。
参考资料：
https://www.biospace.com/article/releases/ilias-biologics-inc-receives-hrec-approval-to-initiate-first-in-human-clinical-trial-evaluating-exosome-therapeutics-ilb-202-the-treatment-for-csa-aki/
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