2019年ASCO捷报频传：奥希替尼耐药新方案汇总
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作为EGFR第三代靶向药的奥希替尼，初治首选可达到18.9个月的无进展生存期，目前被肺癌患者广泛应用，但奥希替尼的耐药问题也亟待处理。2019年5月31日开幕的ASCO年会上，接连传来了好消息，奥希替尼耐药问题已取得初步进展。
新药：U3-1402
通用名：U3-1402
商品名：无
厂家：日本第一三共制药
靶点：HER3
是否上市：未上市
对EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案有限，但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3（ERBB3）表达，为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。
研究NCT03260491了评估了U3-1402对转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性。试验对象为NSCLC患者，所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。
截至2019年2月25日，23例患者参加了4个剂量水平（3.2、4.8、5.6、6.4mg/kg）的试验，其中7例退出治疗，有16例可供评估。
患者的中位年龄为63岁，13例患者EGFR外显子19缺失，9例患者EGFR L858R突变，1例患者EGFR L861Q突变。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗；21例患者接受过奥希替尼治疗，10例患者曾接受过化疗。19例患者检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。
结果表明，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重要的是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！
患者最常见的不良反应为：恶心（60％）、疲劳（40％）、呕吐（33％）、食欲减退（27％）和脱发（20％）；最常见的3级不良反应有：恶心、缺氧和血小板计数减少。
新药：JNJ-372
通用名：JNJ-372
商品名：无
厂家：强生+Genmab
靶点：EGFR、cMET
是否上市：未上市
JNJ-372可结合EGFR和cMet阻断配体结合，促进受体降解，并在EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）的NSCLC模型中触发抗体依赖性细胞毒性。
试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。
在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。
58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。
27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。
患者最常见的不良反应有：皮疹(56%)，输液相关反应(62%)，甲沟炎(26%)，便秘(22%)。其他EGFR/ cMET相关的不良反应包括口腔炎(15%)、瘙痒(14%)、周围水肿(11%)和腹泻(7%)。34%(8%与治疗相关)的患者出现呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。
奥希替尼联合耐西妥珠单抗
商品名：Portrazza
通用名：耐西妥珠单抗（necitumumab）
厂家：礼来
靶点：EGFR
获批适应症：治疗先前未接受药物治疗的晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者
奥希替尼(第3代EGFR TKI)在EGFR突变的NSCLC和耐TKI的T790M阳性 NSCLC患者中具有较强的活性，但在T790M阴性、C797X阳性和EGFR20插入突变的患者中可出现进展性疾病(PD)。本研究检测了EGFR抗体耐西妥珠单抗与奥希替尼在特定的EGFR TKI耐药环境中的表达。
在耐西妥珠单抗600 mg和800 mg（每21天的第1天、第8天静脉注射）+奥希替尼80 mg（每天一次）的剂量水平下，对晚期EGFR突变的NSCLC患者进行试验。试验分为四个扩展队列(各18例患者)包括：
A）T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展
B）T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展
C）T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展
D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展
结果显示，该方案治疗3代TKI进展的ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。3代TKI进展的中位PFS为2.5个月，其中T790M/C797S共突变患者的PFS为6.4个月。对于1/2代TKI耐药患者，该方案的ORR为29%。
27%(15例)的患者出现药物相关的3级不良反应，主要为皮疹(7例，13%)。
奥希替尼联合沃利替尼
代号：HMPL-504/AZD6094
通用名：savolitinib（沃利替尼）
厂家：阿斯利康+和记黄埔医药
靶点：c-MET
是否上市：未上市
在III期FLAURA和AURA3研究中，MET扩增被确定为对奥希替尼产生耐药性的最常见机制。EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%（1/2代TKI耐药后）或15-25%（3代TKI耐药后）。
沃利替尼是一种口服、高效、高选择性的MET-TKI，在Ib期 TATTON研究中与奥希替尼联合使用时具有可接受的安全性。
符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗（必须包括奥希替尼）并有放射学进展。患者在28天的周期内，每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。
结果表明，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。
最常见（≥20％）的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和发热。治疗相关的不良反应发生在43例（90％）患者中，11例（23％）患者常见不良反应等级≥3。2例（4％）患者死亡但与治疗无关。
小结
1.接受U3-1402治疗的患者的DCR为100%
2.接受JNJ 327治疗的患者中，3代TKI耐药患者的ORR为28%，EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%。
3.接受奥希替尼联合耐西妥珠单抗治疗的患者中，3代TKI耐药患者的ORR为13%，1/2代TKI耐药患者的ORR为29%。
4.接受奥希替尼联合沃利替尼治疗的患者中，1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%， 3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。
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