优于索拉非尼的肝癌一线治疗药物：仑伐替尼
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2018年8月17日，美国FDA批准仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。
2018年9月4日，中国批准仑伐替尼上市，同样用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗。
商品名：Lenvima（乐卫玛）
通用名：lenvatinib【乐（仑）伐替尼】
靶点：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT
厂家：日本卫材（Eisai）
规格：4mg*30、10mg*20
美国获批：2015年2月
中国获批：2018年9月
获批适应症：甲状腺癌、肾癌、肝癌
肝癌推荐剂量：大于或等于60公斤的病人每日一次，每次12mg；小于60公斤的病人每日一次，每次8mg
价格：4mg*30约16800元
临床数据
在一项随机、开放、多中心、国际研究REFLECT（NCT01761266)中评价了仑伐替尼治疗先前未经治疗的不可切除的肝癌(HCC)患者的安全性与有效性。
共有954名患者随机分组，分别接受仑伐替尼 (基线体重≥60 kg，每次12mg；基线体重<60 kg，每次8mg，每日一次)或索拉非尼（每次400mg，每日两次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察终点为总生存期(OS)，次要观察终点为根据改良的RECIST标准（mRECIST）确定的无进展生存期(PFS)和客观反应率(ORR)。
入组患者的人群特征为：中位年龄62岁，男性84%，69%是亚洲人，29%是白人。63%的患者 ECOG评分为0。69%的患者体重≥60公斤。590例(62%)患者至少有一处远处转移，52%有肺转移，45%有淋巴结转移，16%有骨转移。
70%的患者存在肉眼可见的门静脉侵犯、肝外扩张或两者皆有。79%的患者为轻度肝功能不全（Child-Pugh A）且BCLC分期为C期，21%的患者为Child-Pugh A且BCLC分期为B期。75%的患者在基线时有肝硬化。研究者记录的HCC发生的主要危险因素是乙肝(50%)、丙肝(23%)、饮酒(6%)、其他(7%)和未知(14%)。
试验结果表明，两组患者（仑伐替尼 VS 索拉非尼）的中位OS为13.6个月 VS 12.3个月。根据mRECIST标准确定中位PFS为7.3个月 VS 3.6个月，ORR为41% VS 12%，CR为2.1% VS 0.8%，PR为38.5% VS 11.6%。根据RECIST1.1标准确定的中位PFS为7.3个月 VS 3.6个月，ORR为19% VS 7%，CR为0.4% VS 0.2%，PR为18.4% VS 6.3%。
不良反应
仑伐替尼最常见的不良反应有：高血压（45%）、疲劳（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重下降（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、跖掌红斑感觉异常综合征（27%）、蛋白尿（26%）、发声困难（24%）、出血（23%）、甲状腺功能减退（21%）、恶心（20%）……
仑伐替尼最常见的3~4级不良反应有：高血压（24%）、体重下降（8%）、疲劳（7%）、蛋白尿（6%）、腹水（4%）、腹泻（4%）、出血（4%）、腹痛（3%）、跖掌红斑感觉异常综合征（3%）、恶心（1%）、呕吐（1%）、便秘（1%）、外周性水肿（1%）、关节痛/肌痛（1%）、头痛（1%）……
仑伐替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：GGT升高（17%）、低钠血症（15%）、高胆红素血症（13%）、AST升高（12%）、血小板减少（10%）、ALT升高（8%）、淋巴细胞减少（8%）、碱性磷酸酶升高（7%）、嗜中性白细胞减少（7%）、脂肪酶升高（6%）、贫血（4%）、低钾血症（3%）、高钾血症（3%）、白蛋白减少（3%）、肌酸酐增加（2%）。
临床数据
在中国大陆 +台湾+香港（CTH）人群中，共288 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144 名受试者）或索拉非尼（144 名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共213 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112 名受试者）或索拉非尼（101 名受试者）治疗。
试验结果表明，CTH 人群中，两组患者（仑伐替尼组 VS 索拉非尼组）的中位OS为15个月 VS 10.2个月；中国大陆人群中，两组患者的中位OS为14.7个月 VS 10.5个月。
CTH 人群中，两组患者（仑伐替尼组 VS 索拉非尼组）的中位PFS为8.4个月 VS 3.6个月；中国大陆人群中，两组患者的中位PFS为9.2个月 VS 3.6个月。
CTH 人群中，两组患者（仑伐替尼组 VS 索拉非尼组）的中位TTP（疾病进展时间）为9.2个月 VS 3.6个月；中国大陆人群中，两组患者的中位TTP为9.2 VS 3.7个月。
CTH 人群中，两组患者（仑伐替尼组 VS 索拉非尼组）的ORR为43.8％ VS 13.2％；中国大陆人群中，两组患者的中位ORR为44.6％ VS 15.8％【其中7名仑伐替尼受试者（6.3％）达到CR，2名索拉非尼受试者（2.0％）达到CR】。
不良反应
仑伐替尼组最常见的不良反应包括：高血压(44%)、疲乏(35%) 、腹痛(32%) 、腹泻(32%) 、体重下降(32%) 、蛋白尿 (27%) 、掌跖红肿综合征(24%) 、关节痛/肌痛 (22%) 、食欲下降(22%) 、腹胀（19%）、出血事件(19%)……
仑伐替尼组最常见的3~4级不良反应包括：高血压(23%)、体重下降(6%) 、蛋白尿 (6%) 、腹痛（3%）、疲乏（3%）、食欲下降（3%）、 出血事件（3%）、腹泻（2%）、腹胀（1%）、掌跖红肿综合征(1%) 。
仑伐替尼组最常见的3~4级实验室异常数据有：GGT升高（17%）、血小板减少（16%）、高胆红素血症（12%）、AST升高（11%）、低钠血症（11%）、中性粒细胞减少（10%）、ALT升高（9%）、碱性磷酸酶升高（7%）、淋巴细胞减少（7%）、低钾血症（6%）……
在CTH人群中，接受仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）是出血事件（5%）、胆汁淤积性黄疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。
在CTH 人群中，46%接受仑伐替尼治疗的患者出现导致剂量减少或中断的不良反应。导致仑伐替尼剂量减少或中断给药的最常见不良反应（≥5%）是血小板计数降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血压（6%）。
在CTH 人群中，仑伐替尼治疗组中13%的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应（≥1%）是出血事件（2%）和胆汁淤积性黄疸（1%）。
肝癌试验中，高血压发生比例为45%，从用药到出现高血压的中位时间为26天，3级高血压发生比例为24%，4级高血压未有报道。
肝癌试验中，蛋白尿发生比例为26%，3级蛋白尿发生比例为6%。从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。
在甲状腺癌和肝癌试验中，共计737人，发生腹泻的比例为49%，其中3级腹泻占比6%。
在肝细胞癌III期临床试验中， 最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、低白蛋白血症（9.2%）、肝性脑病（8.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8%）和血碱性磷酸酶升高（6.7%）。
从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%接受仑伐替尼治疗的患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3级）。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组因肝脏毒性事件导致17例患者死亡（3.6%），索拉非尼组中有4例患者死亡（0.8%）。分别在12.2%和7.4%接受仑伐替尼治疗的患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应。在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。
肝癌试验中，肾功能损害发生比例为7%，≥3级肾功能损害（肾衰竭）发生比例为2%（含1例致死事件）。
在肝细胞癌III期临床试验中，0.6%接受仑伐替尼治疗的患者发生了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4%为≥3级）。
在肝细胞癌III期临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件（2级）。
在肝细胞癌III期临床试验中，2.3%接受仑伐替尼治疗的患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10例（0.45%）动脉血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例脑血管事件）产生致命性结局。
在肝细胞癌III期临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者（1.5%）发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。由于出血事件，3.2%的患者发生给药暂停，0.8%的患者发生减量，1.7%的患者发生停药。
在肝细胞癌III期临床试验中，1.9%接受仑伐替尼治疗的患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
肝癌试验中，8%接受仑伐替尼治疗的患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2%。
肝癌试验中，0.8%接受仑伐替尼治疗的患者报告了3级低钙血症。
肝癌试验中，21%接受仑伐替尼治疗的患者报告了1-2级甲状腺功能减退。
尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究，但在接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。
参考资料：
www.lenvima.com
研究药物：AK105（ⅠB/Ⅱ期）
试验类型：对照试验（AK105+安罗替尼 VS AK105+贝伐珠单抗）
试验题目：AK105联合安罗替尼或贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌
适应症：不可切除肝细胞癌
补贴：交通补助每次100，采血点补助每次200，活检补助每次300
申办方：康方天成
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