ORR达60.9%！K药联合贝伐单抗治疗转移性肾细胞癌

肾细胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）是一种高度异质性恶性肿瘤，约占所有肾恶性肿瘤的85%-90%。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可以结合VEGF，阻止VEGF与内皮细胞表面的受体相互作用，从而抑制内皮细胞增殖和新血管生成，使肿瘤组织血氧供给不足，延缓肿瘤的生长和转移，最终发挥抗肿瘤的作用。

商品名：Avastin（安维汀）通用名：Bevacizumab（贝伐珠单抗）靶点：VEGF厂家：Roche（罗氏）美国首次获批：2004年中国首次获批：2015年获批适应症：结直肠癌、肾癌、卵巢癌、肺癌规格：100 mg/4 mL或400 mg/16 mL推荐剂量：肾癌：每2周静脉注射一次，每次10 mg/kg，联合α-干扰素价格：100mg/4ml：1935元（已入医保）

K药是一款代表性的PD-1抗体，是FDA首个批准上市的PD-1抑制剂，也是首款在中国大陆获批两个适应症的PD-1抑制剂药物。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达）通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）厂家：Merck（默沙东）美国首次获批：2014年9月中国首次获批：2018年7月获批适应症：黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝癌、Merkel细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、食管癌规格：100mg/4ml推荐剂量：肾癌：每3周静脉注射一次K药（200 mg），联合阿西替尼每日两次（5 mg）
价格：100mg/4ml：17918元（未入医保）

研究方法

2020年2月25日，美国临床肿瘤杂志发布了一项关于转移性肾细胞癌(RCC)Ib/II期单臂多中心临床试验（BTCRC-GU14-003）的数据。

该试验入组患者为至少接受过一次全身治疗的(Ib期)或初治的(II期)转移性肾透明细胞癌患者。

所有患者均接受每3周一次帕博利珠单抗(200mg)和贝伐单抗(10或15 mg/kg)联合治疗。Ib期研究主要观察终点为最大耐受剂量和剂量限制毒性，II期研究的主要观察终点是客观反应率(ORR)。

人群特征

13名患者(3名患者接受10mg/kg贝伐单抗，10名患者接受15mg/kg贝伐单抗)入选Ib期研究，所有患者均接受了多种治疗方案。以前的治疗包括高剂量白细胞介素2、帕唑帕尼、阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司和替西罗莫司。没有患者接受过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。

Ib期入组患者的人群特征为：中位年龄55岁；男性患者11例，女性患者2例；KPS评分为70（2例）、80（3例）、90（1例）、100（7例）；骨转移患者6例，无骨转移患者7例；11例患者先前接受过肾切除术，2例患者未接受过肾切除术。

图注：Karnofsky（卡氏、KPS、百分法）功能状态评分标准

48名初治患者参与了II期研究。1名患者未接受任何剂量的药物治疗，因此只有47名患者可评估。

II期入组患者的人群特征为：中位年龄61岁；男性患者33例，女性患者15例；KPS评分为70（3例）、80（10例）、90（20例）、100（15例）；骨转移患者10例，无骨转移患者38例；43例患者先前接受过肾切除术，5例患者未接受过肾切除术。

图注：帕博利珠单抗联合贝伐单抗治疗肾癌临床入组患者人群特征

临床数据

在Ib期研究中，确定了II期研究的安全剂量（贝伐单抗15mg/kg和帕博利珠单抗200mg，每3周一次）。Ib期的ORR为41.7% 。1例病情进展（PD），6例病情稳定（SD），5例部分缓解（PRs），1例无法评价。

在II期研究中，主要终点ORR达到60.9%。治疗时间中位数298天。II期研究的最佳反应如下：1例完全缓解（CR），2例目标病灶完全缓解（CRs）, 25例部分缓解（PRs）, 18例病情稳定（SD）, 2例无法评估。中位反应时间为84天，中位持续反应时间为832天。

图注：帕博利珠单抗联合贝伐单抗治疗肾癌研究的中位反应和中位持续时间

在Ib期研究中，帕博利珠单抗和贝伐单抗治疗的中位时间为6.0个月，在II期研究中的中位时间为10个月。

在Ib期研究中，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月。中位总生存期（OS）为17.9个月。

在II期研究中，中位PFS估计为20.7个月。在随访28.3个月的时候，未达到中位OS。

图注：帕博利珠单抗联合贝伐单抗治疗肾癌研究（II期）PFS和OS

不良反应

对所有处于Ib期和II期的患者进行安全性评估。20例患者(33.3%)因不良反应导致剂量延迟。因不良反应而停止治疗的患者比例为33.3% (n = 20)。治疗中断最常见的原因是蛋白尿(35%)。

与帕博利珠单抗或贝伐单抗相关的不良反应发生率为88.3%，3级或4级不良反应发生率为45%。

与治疗相关的3级不良反应最常见的是高血压(25%)、蛋白尿(10%)、肾上腺功能不全(6.67%)、疼痛/头痛(5.01%)、肺炎（3.33%）、低钠血症（3.33%）、肌肉无力（3.33%）、脱水（3.33%）、皮疹（3.33%）、贫血（3.33%）......

4级不良反应为：低钠血症（1.67%）和十二指肠溃疡（1.67%）。

图注：帕博利珠单抗联合贝伐单抗治疗肾癌不良反应

存在3级免疫不良反应：肾上腺功能不全(6.7%)、肺炎(3.3%)、胃炎（1.67%）、肝炎（1.67%）、甲状腺功能减退（1.67%）、口腔黏膜炎（1.67%）、皮疹（1.67%）。

图注：帕博利珠单抗联合贝伐单抗治疗肾癌免疫相关不良反应

17例患者因免疫相关的不良反应而接受全身类固醇治疗。

结论

帕博利珠单抗（每三周一次，每次200mg）和贝伐单抗（每3周给予15mg/kg剂量）联合治疗转移性肾细胞癌是安全且有效的。

参考来源：

https://ascopubs.org

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