又一受体被发现：慢性压力、抑郁与GPR158「研究速递」

临床抑郁症，也被称为重度抑郁症，目前的治疗方法对包括单胺在内的已知受体是有作用的，但并不是对所有人都有效，因此需要其他选择。

佛罗里达州斯克里普斯研究中心的科学家们确定了一种名为GPR158的不寻常脑细胞受体的近原子级结构，该受体与抑郁和焦虑有关。

在这项研究中，研究人员使用超冷单粒子电子显微镜或冷冻电镜，以大约十亿分之一米的分辨率绘制了GPR158原子结构图。结构研究揭示了受体及其调节复合物，促进了对基本细胞受体生物学的理解。它还有助于开发旨在阻断GPR158的潜在疗法，作为治疗抑郁、焦虑和其他情绪障碍的策略。

主要作者Kirill Martemyanov博士说，“我们研究这个受体已经超过10年了，并对其进行了大量生物学研究，因此第一次看到它的组织方式，真的很令人高兴。”

Martemyanov和他的团队在2018年的一项研究中发现，重度抑郁症的患者死亡时，他们的前额叶皮层中GPR158的水平异常高。他们还发现，将小鼠暴露在长期压力下，会增加小鼠前额叶皮质中这种受体的水平，导致类似抑郁的行为；而消除慢性压力小鼠的GPR158活性，会使它们能够抵抗抑郁和压力的影响。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。

从历史上看，GPR158并不容易研究。它被称为“孤儿受体”，因为科学家们还没有确定是哪种分子“开启”了它的信号功能。这种受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，它不同于其家族中的大多数受体，它与一种叫做RGS的蛋白质复合物密切相关。RGS是“G蛋白信号调节剂”的缩写，它对细胞信号传导起着强有力的抑制作用。

在这项新研究中，解析受体结构为了解GPR158的工作原理提供了许多见解。

• 首先，科学家们发现它与RGS复合物的结合方式与许多受体与常规传感器的结合方式相同，从而产生了使用RGS蛋白质作为信号转导手段的想法。

• 其次，受体结构显示，受体存在于两个相互连接的GPR158蛋白副本，这些蛋白由磷脂稳定。这些与脂肪相关的分子，可以有效地将受体的两部分固定在一起。

• 最后，在受体面向细胞外的另一侧，还发现了一个不寻常的模块，被称为缓存域。作者认为，缓存域是激活GPR158分子的陷阱。以前从未在这些类型的受体中观察到缓存域，这证明了这种孤儿受体的独特生物学特性。

这种独特的GPCR的结构，是同类产品中的第一个，展示了许多新特性，并为药物开发提供了新的途径。现在的挑战是利用从结构中收集到的信息，来设计对抗抑郁症的小分子疗法。

研究者现在正在探索几种可能的方法，包括破坏两部分的排列，干扰RGS复合物的参与，或者用小的药物样分子结合物专门针对缓存域。无论采取何种方法，结构信息的可获得性应该会极大地促进抑郁症药物的开发工作。

这项研究得益于显微技术的最新进展，包括在超低温下冷冻蛋白质，并通过高倍显微镜的透镜来检查它们的组织，这种技术被称为低温电子显微镜，或Cryo-EM。这种显微镜是用电子束代替光波来成像蛋白质组件。与光相比，电子的波长更短，这使我们能够以接近原子的分辨率可视化我们的样品。

这项研究是由来自哥伦比亚大学和坎普尔印度理工学院的研究人员合作完成的。

参考文献

Dipak N. Patil et al. Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex. Science, 2021 DOI: 10.1126/science.abl4732

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