双相情感障碍的金标准疗法，为何对大多数患者无效？「临床研究」

锂是治疗双相情感障碍(BD)的黄金标准，但近70%的双相情感障碍患者对它没有反应。索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员发现，罪魁祸首可能在于某些基因活性的降低。

研究概况

双相情感障碍(BD)是一种以抑郁和躁狂发作为特征的精神疾病，影响世界上2%的人口。稳定情绪的一线长期治疗是锂盐。但在服用锂盐的患者中，只有三分之一的患者对锂有反应。研究者对锂盐耐药背后的分子机制很感兴趣，是什么让患者对锂治疗无反应。

先前研究显示，双相患者神经元过度兴奋，而锂治疗只逆转反应者神经元的超兴奋性。在本研究中，研究者使用锂反应者 (LR)和锂无反应者 (NR)的海马齿状回样神经元对BD进行诱导多能干细胞建模，在无反应者神经元中寻找锂耐药的特异性靶点。

结果发现，Wnt/β-catenin信号通路活性受到严重影响，LEF1的表达显著降低。锂通过抑制GSK-3β，释放与TCF/LEF1形成核复合物的β-catenin，激活Wnt/β-catenin转录程序，从而靶向Wnt/β-catenin信号通路。

因此，研究者提出，LEF1下调可能是无反应者神经元锂耐药的原因。研究还发现，治疗锂无反应者的药物丙戊酸(VPA)也作用于GSK-3β下游，它上调了LEF1和Wnt/β-catenin基因靶点，增加了复合物β-catenin/TCF/LEF1的转录活性，降低了无反应者神经元的兴奋性。此外，使用shLEF1降低对照组神经元中LEF1的表达，可导致过度兴奋性，证实了丙戊酸对无反应者神经元兴奋性的影响，以及LEF1和Wnt/β-catenin通路的改变有关。

所以说，LEF1可能是一个有用的靶点，可以发现双相障碍新的治疗药物。

研究评述

这项研究发表在《分子精神病学》杂志上，研究表明，LEF1基因的激活减少会破坏正常的神经元功能，并促进脑细胞的过度兴奋——这是双相障碍的一个标志。这项工作可能会导致双相障碍的一种新的药物靶点以及锂无反应性的生物标志物。

这项研究建立在该团队早期发现的基础上，该研究报告称，对锂没有反应的双相障碍患者的神经元更大，放电方式不同(更容易被刺激，或过度兴奋)，并且钾流量增加。该团队目前的研究对象包括锂反应者、无反应者和无双相障碍者(对照组)。利用干细胞方法，研究人员从受试者的血细胞中培养神经元，并比较三组神经元的遗传倾向和行为。

他们全面研究了许多基因，但LEF1在无反应者中脱颖而出，是最不同的基因之一。通常情况下，LEF1通过与另一种称为β-连环蛋白的蛋白质配对，在神经元功能中发挥决定性作用。这种配对通常会激活其他调节神经元活动水平的基因。在控制神经元或反应神经元中，锂使β-连环蛋白与LEF1配对。但在无反应者中，锂是无效的，因为LEF1水平太低，配对无法发生，所以无法调节细胞活动。

当研究小组使用丙戊酸(一种常用来治疗无反应者的药物)时，测量结果显示LEF1水平增加，其他相关基因也被激活。当研究小组抑制控制神经元中的LEF1基因时，他们发现相关基因没有被激活。综上所述，这些结果表明，LEF1在控制神经元的过度兴奋性中起着关键作用。

研究者称，“当我们抑制LEF1基因时，神经元变得过度兴奋。当我们使用丙戊酸时，LEF1的表达增加，过度兴奋性降低。这表明存在因果关系，这就是为什么我们认为LEF1是药物治疗的一个可能靶点。”

LEF1还可以帮助研究人员开发一种反应性筛选测试。目前，临床医生只能通过实施一个完整的疗程来确定患者是否对锂有反应，这可能需要一年的时间。现在，LEF1的活性减弱可能是一个指标，表明患者不会对锂有反应，从而使治疗变得更快、更有效。

研究小组已经在考虑下一步的工作。包括观察其他细胞类型，如星形胶质细胞和GABA能神经元，以了解整体双相神经网络；确定其他可能对无反应者有益的其他基因，并寻找其他可以激活LEF1的药物。LEF1在身体的不同部位以不同的方式发挥作用，所以你不能随处都打开它，你想要更具体，要么有针对性的激活LEF1，要么激活与锂无反应性相关的下游基因。

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参考文献

Renata Santos et al, Deficient LEF1 expression is associated with lithium resistance and hyperexcitability in neurons derived from bipolar disorder patients, Molecular Psychiatry (2021). DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3

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