进入第10年！多学科交叉融合的北京大学IDG麦戈文脑科学研究所2020年科研成果汇编

2011年，北京大学获得国际捐赠一千万美元建立脑科学研究机构：北京大学IDG麦戈文脑科学研究所。北京大学校长周其凤和美国国际数据集团(IDG)创始人兼董事长、麻省理工学院（MIT）麦戈文脑研究院创始人麦戈文先生（Patrick McGovern）于2011年11月8日在北京大学临湖轩签署捐建协议。

北京大学IDG麦戈文脑科学研究所学科组成

研究所整合了北大心理、认知、神经科学、精神疾病、信息科学、物理、化学等相关学科，联合医学部及附属医院开展研究，麦戈文研究所可谓名副其实的多学科交叉脑研究平台。2016年，麦戈文研究所牵头成立了“北京大学脑科学与类脑研究中心”。中心研究涵盖人工智能、脑机交互、生物医学工程、脑成像等脑科学研究相关领域。 

目前，研究所共有31名PI，其中11名来自心理与认知科学学院，9名来自生命科学学院，1名来自物理学院，2名来自分子医学研究所，6名来自医学部，1名来自化学与分子工程学院，1名来自信息科学技术学院。

下面，让我们一起来回顾他们2020年取得的科研成果。

01

唐世明课题组在Nature Communications在线发表文章 揭示V1神经元树突输入的精细时空功能图谱

2020年2月4日，《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了北大生命科学学院、北大麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心唐世明课题组的研究论文：Spatiotemporal functional organization of excitatory synaptic inputs onto macaque V1 neurons（猕猴初级视觉皮层(V1)神经元树突上兴奋性输入的时空功能组织）。该研究借助于新型谷氨酸探针iGluSnFR，实现了对清醒猕猴大脑皮层神经元的双光子树突成像，并获得了单个V1神经元树突上兴奋性输入的精细时空功能图谱。

图1. 猕猴V1神经元树突上的兴奋性输入。a，单个V1神经元树突上兴奋性输入的空间分布；b，朝向和颜色选择性输入在单个V1神经元底树突上的整合与竞争。

02

周晓林课题组在Cerebral Cortex、NeuroImage发表文章 在内疚情绪认知神经科学研究上取得新进展

2020开年之初，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所PI、北京大学心理与认知科学学院周晓林教授课题组就人际内疚情绪产生的认知神经基础发表了两篇论文。第一篇在线发表于Cerebral Cortex（“A Generalizable Multivariate Brain Pattern for Interpersonal Guilt”），该研究利用线性支持向量机(support vector machine, SVM），训练多维模式分类器，在多个数据集中识别了一个特异于内疚的神经表征分布；第二篇发表于NeuroImage（ “Guilty by association: How group-based (collective) guilt arises in the brain”），该研究将人际内疚的研究由个体层面扩展到群体层面，在世界上首次揭示了在真实群体互动中个体产生所谓的“集体内疚”时其神经活动模式。两篇论文的第一作者分别为周晓林教授课题组博士毕业生于宏波、李志爱。

03

唐世明、余聪课题组合作在Current Biology上发表文章 视觉科学与视觉艺术：达利的林肯肖像画与双光子成像的故事

北京大学唐世明老师和余聪老师两个实验室这几年一直在运用双光子钙成像技术研究猕猴的初级视觉皮层神经元的反应，包括对交叉线条或者格子刺激的反应。双光子成像技术可以在单个神经元的精度上，同时对数百个神经元的活动进行记录， 相对于传统单电极记录和内源性光成像技术有极大的优越性。

两个实验室在2020年初发表的论文中报告了猕猴初级视觉皮层许多专门对格子刺激起反应的神经元（图）（Guan et al., 2020）。有意思的是，这些神经元对线条或者光栅不怎么反应（图B中比较平缓的蓝色曲线），而传统的单电极技术一般要用线条或者光栅来找神经元，这样就自动把这些对格子起反应的神经元给剔除了，所以一直没有找到。这些格子神经元(plaid neurons)的发现，给从Julsez到达利到Morrone等人的关于林肯肖像的视觉与视觉艺术的美妙故事又添加了新的内容。

图

04

陈良怡课题组合作在Light: Science & Applications上发表文章 发明超分辨荧光辅助衍射层析技术 观察到细胞器互作全景图和新细胞器

 
2020年1月28日，北京大学分子医学研究所、IDG/麦戈文脑科学研究所陈良怡课题组与物理学院的施可彬课题组合作，将三维无标记光学衍射层析显微成像与二维海森结构光超分辨荧光成像技术相结合，发明了一种新的双模态超分辨率显微镜。该新技术被命名为超分辨荧光辅助衍射层析技术（SR-FACT），让科学家首次看到细胞内真实全景超分辨率图像。相关成果以“Super-resolution fluorescence-assisted diffraction computational tomography reveals the three-dimensional landscape of the cellular organelle interactome”于1月28日发表在国际高水平期刊《Light: Science & Applications》上（https://www.nature.com/articles/s41377-020-0249-4），并已经申请了相关专利。

图1. COS-7细胞分裂过程的无标记光学衍射层析三维成像结果（视频）。

05

韩世辉课题组在eLife发表文章揭示群体冲突中复仇的神经生物学机制

在群体冲突中，看到对手伤害自己的队友会激发报复行为，去攻击对手。这一复杂社会行为贯穿人类历史，阐明其机理具有重要科学意义和社会价值。心理学研究提出对“内群体的爱”（ingroup love）或/和对“外群体的恨”（outgroup hate）等概念来理解人类报复行为，但目前关于报复行为的神经生物学机制尚不清楚。韩世辉课题组既往工作报告了痛觉共情的内群体偏好（Xu et al., 2009, Journal of Neuroscience，Luo et al., 2015, NeuroImage; Sheng et al., 2016, Cerebral Cortex）以及催产素增强痛觉共情内群体偏好（Sheng et al., 2013, Biological Psychology）等发现，提出并验证了痛觉共情中的“不对称种族加工理论模型”（Han, 2018, Trends in Cognitive Sciences；Zhou et al., 2020, Nature Human Behavior）。在这些工作基础上，该课题组从痛觉共情及催产素的角度，进一步研究了群体冲突中复仇行为的神经生物学基础，2020年3月3日在学术期刊《eLife》在线发表题为“A neurobiological association of revenge propensity during intergroup conflict”的论文，报告新的实验发现：群体冲突中内源催产素水平和对内群体共情大脑活动预测对外群体复仇倾向。

06

陈良怡课题组在Science China Life Sciences在线发表文章 “钙灯笼”超分辨成像发现线粒体对ER钙库释放顺序的决定作用

北京大学分子医学研究所、IDG/麦戈文脑科学研究所陈良怡课题组发展了一种新的超分辨荧光成像手段，通过荧光标记胞浆中的钙离子同时以“暗影”的形式“反向”标记出线粒体和溶酶体等细胞器，揭示了线粒体对内质网（ER）钙库释放顺序的决定作用，并阐明背后机制。该研究论文在线发表于Science China Life Sciences，题为Mitochondria determine the sequential propagation of the calcium macrodomains revealed by the super-resolution calcium lantern imaging。值得注意的是，该方法被证明同样适用于研究细胞器结构与胞内其他重要的第二信使如cAMP的区域化激活的相互关系。

　图 “钙灯笼”成像标记线粒体和溶酶体

07

张航课题组在Journal of Neuroscience发表文章 提出视觉启动效应背后的计算机制

 
2020年4月29日，北京大学心理与认知科学学院、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心的张航研究组在 Journal of Neuroscience 期刊上发表论文，提出了一个新的计算模型用以解释人类认知过程中广泛存在的视觉启动效应，认为启动效应不是大脑对外界启动刺激的固化响应，而是大脑在固有的注意振荡与对未来目标的时间预期共同作用下的涌现特征。

论文作者提出了振荡式时间预期模型（Oscillated Temporal Expectation Model，简称OTEM），试图用一个统合的机制去解释各种启动效应及其时间动态特性。与前人理论相比，OTEM的理论假说在两个方面具有颠覆性：一是以日益受到关注但仍然相对非主流的注意振荡现象为前提，反过来解释了经典的正启动和负启动效应；二是指出启动效应在很大程度上取决于大脑对未来目标的时间预期。

08

纳家勇治课题组在Human Brain Mapping发表文章 揭示额下回在概念知识提取过程中 能够根据具体的任务要求灵活调控相应的语义表征脑区
 

2020年2月17日，《Human Brain Mapping》在线刊发了北京大学心理与认知科学学院、麦戈文脑科学研究所纳家勇治研究员课题组的论文“Convergence of distinct functional networks supporting naming and semantic recognition in the left inferior frontal gyrus”。物体命名与再认是两个紧密关联的认知过程，既往研究往往只关注其中一个因素而忽略了两者间潜在的混淆效应（Gorno-Tempini & Price, 2001; Abel et al., 2015）。为了解决以上问题，课题组采用物体命名任务结合熟悉性评分的方法对物体命名与再认过程进行了研究。命名任务要求被试尽量给出物体的特异水平名称（如企鹅），如果被试不记得或不知道该物体的特异名称，再在基本水平（如鸟类）命名（图1A，B）。此外，扫描结束后被试还需要给出物体的熟悉性评分（图1C）。通过这种设计可以得到高熟悉评分的基本命名试次，并将其作为高水平控制条件来与高熟悉特异命名试次进行对比，以此来实现物体命名与再认的分离。

图1 命名任务和熟悉性评分任务

09

周晓林课题组在NeuroImage上发表文章揭示个体加工他人利他决策不确定性产生感激情绪的认知神经基础

北京大学心理与认知科学学院及麦戈文脑科学研究所周晓林教授课题组的研究，“Affective evaluation of others' altruistic decisions under risk and ambiguity”，于2020年5月27日在NeuroImage杂志在线发表。该研究揭示了个体加工他人利他决策不确定性产生感激情绪的认知神经基础。周晓林教授课题组博士研究生熊威、博士后高晓雪为论文的共同第一作者，交流访问本科生贺哲文和已毕业博士研究生（现加州大学圣芭芭拉分校助理教授）于宏波分别为论文的第三和第四作者，高晓雪与周晓林教授为共同通讯作者。本研究得到了郑州大学心理健康中心刘慧灜教授课题组的大力支持。

图1. 人际互动范式流程图和行为结果

10

纳家勇治课题组在Cerebral Cortex发表文章 揭示不同空间任务要求下认知地图的神经表征

 
2020年6月2日，《Cerebral Cortex》在线刊发了北京大学心理与认知科学学院、麦戈文脑科学研究所纳家勇治研究员课题组的论文“Medial prefrontal cortex represents the object-based cognitive map when remembering an egocentric target location”。

一张认知地图由多种空间元素构成，一个完整空间的神经表征还有待探索，同时，同一张认知地图可以被用来完成不同的空间任务，例如定位自己的位置和定位一个物体的位置，大脑如何在不同任务下使用认知地图也同样有待验证。为了回答这些问题，我们设计了一个基于3D游戏引擎的全新空间记忆任务(Fig. 1a)。每个任务试次中，被试以第一人称视角向3个卡通玩偶行走并停在玩偶中间（walking period）。其中，3个玩偶独特的相对空间位置被定义为地图(Fig. 1b)。而后，被试需使用认知地图信息在面朝方向变化后定位自己的位置(facing period)，以及定位一个物体的位置(targeting period)。表征相似度分析发现，当定位自己位置时，认知地图由内侧颞叶的海马表征，而当定位物体位置时，认知地图被内侧前额叶表征。该结果首次为基于多个物体（例如人类）构成的认知地图神经表征的存在提供了实验证据，为后续的空间认知研究提供了方向（例如基于移动物体认知地图形成的神经机制）。

Fig.1 (a)空间记忆任务。被试在每个试次经历3个阶段：walking阶段，被试朝向3个卡通玩偶行走最终停在玩偶之间的圆形木板上；facing阶段，屏幕上呈现一个玩偶，提示被试所面朝的方向发生变化，且当前面朝该玩偶；targeting阶段，另一个玩偶的照片在屏幕上呈现，被试需定位该玩偶相对于自身的方向，并稍后做出选择。（b）每一张地图被定义为3个玩偶独特的相对空间位置。(c)对于每一张地图，被试将经历从4个不同的方向走向3个玩偶。虽然地图是相同的，经历的空间刺激不同。

11

纳家勇治课题组在Cerebral Cortex在线发表文章 揭示灵长类下颞叶的客体、位置信息双编码

 
沿视觉腹侧通路至海马的感知信息处理通常被认为伴随视网膜空间到关系空间的转换，后者表征视觉元素间相互关系而丢失了各自源自视网膜的位置信息。然而，我们的视觉感知多有类似视网膜映射的第一视角体验。纳家组发现，恒河猴下颞叶的神经元既可以表征基于关系空间的、支持物体再认的物体客体信息，也可以表征基于视网膜空间、支持物体定位的物体位置信息，两者共同成为实现第一视角体验的重要神经基质。这项研究于2020年7月8日在线发表于Cerebral Cortex (Chen & Naya, “Automatic Encoding of a View-Centered Background Image in the Macaque Temporal Lobe.”  https://doi.org/10.1093/cercor/bhaa183)

图1. 在两种注视和两种编码条件下的物体客体、位置信息编码实验。在AE条件，被试需记住样本物体的客体和位置信息，并在响应期进行作答。在PE条件，被试仅需保持注视。注视要求由图中白色注视点示意。

不仅仅是物体的客体信息，纳家组的实验结果提示，在腹侧通路的下颞叶，由大视角背景视图提供的位置信息可能依然存在。有趣的是，上述客体和位置信息的性质截然不同：在主动编码（AE）的F-V条件下，下颞叶有显著多的细胞编码客体及位置信息；而在被动编码（PE）任务下，仅检测到显著的位置信息。这一对照结果提示，源于视网膜的信息，延腹侧向，至少有两种不同的加工通路：逐渐加工为客体信息并不再保留位置信息的主动编码通路，以及保留了视网膜映射结构，可以提供特异位置信息的被动编码通路。

12

杨竞课题组发表两篇著作章节论述神经轴突退行性病变的最新研究方法及领域前沿进展

 
北京大学麦戈文脑科学研究所杨竞研究员在近期出版的Methods in Molecular Biology和Comprehensive Developmental Neuroscience分别撰写著作章节，论述神经元轴突退行性病变的最新研究方法及领域前沿进展。

（1）杨竞研究员在Methods in Molecular Biology著作章节“Chapter 17: Whole-Tissue Immunolabeling and 3D Fluorescence Imaging to Visualize Axon Degeneration in the Intact, Unsectioned Mouse Tissues”(https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0585-1_17)，论述利用全组织三维荧光成像技术解析不同病理条件下神经轴突退行性病变的技术手段，为领域研究开拓全新视角。

（2）杨竞研究员与美国哈佛医学院Zhigang He和杜克大学Fan Wang合作，在Comprehensive Developmental Neuroscience著作章节“Chapter 10: Axon Maintenance and Degeneration”(https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814407-7.00010-9)，综述近年来在发育或疾病条件下神经轴突退行性病变相关分子机制的重要进展，同时展望领域内的未来研究热点。

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方方课题组合作在《Science China Life Sciences》上发表文章 应用人类立体颅内脑电揭示视皮层的运动回放现象

 
北京大学心理与认知科学学院方方课题组与清华大学心理学系陈霓虹课题组在Science China Life Sciences期刊发表了题为Cue-triggered activityreplay in human early visual cortex的研究论文。作者使用立体脑电图（stereo-electroencephalography，sEEG）进行人类视皮层的颅内电极记录。通过网膜拓扑定位程序，研究者先定位出早期视皮层V1-V3内各电极位点的视觉空间感受野。在学习阶段，被试反复观看屏幕上快速移动的光点。在前后测试阶段，在运动轨迹的不同位置短暂呈现光点，记录感受野位于运动轨迹的电极信号，考察光点能否诱发运动序列的重放。

图1  实验刺激与立体颅内脑电记录位点

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李家立课题组在Nature Communications上发表文章 发现脑衰老新机制——环形RNAs在脑衰老中的生物学作用

 
2020年7月17日，北京大学麦戈文脑科学研究所/北京大学中国药物依赖性研究所研究员李家立课题组在Nature Communications上发表了题为“CircGRIA1 shows an age-related increase in male macaque brain and regulates synaptic plasticity and synaptogenesis”的论文。

尽管circRNAs在哺乳动物的大脑中具有丰富的表达，同时也展现出动态的表达变化，但是它们是否与大脑衰老的发生发展有密切联系，目前仍然未知。在上述工作基础上，研究人员发现，circGRIA1，一个由兴奋性氨基酸受体-AMPA受体亚基Gria1基因衍生的circRNA亚型，在雄性猕猴脑内多个脑区呈现显著地增龄性表达升高；而且与Gria1 mRNA表达水平有明显的负相关。进一步检测发现circGRIA1除了少部分表达分布在神经元胞浆和突触附近外，其主要分布于神经元的细胞核中，并发现其能够与Gria1基因启动子区域有相互作用，通过顺式作用调控Gria1 mRNA表达。体外和体内操纵circGRIA1表达能够负性调节Gria1 mRNA和蛋白质水平，敲低circGRIA1可显著地改善老年雄性猕猴海马神经元的突触可塑性及突触再生。上述研究结果揭示了脑内特异性circRNAs动态表达和生物学作用参与了大脑衰老过程。相关研究发现也为进一步认识和理解灵长类动物复杂的大脑结构和功能，寻找参与脑衰老进程的调控因子提供了新证据，也为探索衰老相关神经疾病的机理和干预措施提供了参考。

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张航课题组在《PNAS》上发表文章揭示：人类为何“扭曲”概率信息

 
2020年8月25日，北京大学心理与认知科学学院、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心的张航研究组在美国科学院院刊（PNAS）上发表了题为“The bounded rationality of probability distortion”的文章[1]，提出了一个新的理论模型来解释人类在加工概率信息时的系统性错误。她们发现，看似非理性的“概率扭曲”现象其实可能是大脑在有限的认知资源下优化信息传递的结果，可以借用诺贝尔奖和图灵奖获得者Herbert Simon的“有限理性”(bounded rationality)一词[2]来描述。

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唐世明课题组合作在《Neuron》上发表文章揭示大脑中颜色感知的调色板机制

 
2020年8月26日，《Neuron》期刊在线发表了题为《猕猴V1，V2和V4等级化的颜色处理机制》的研究论文，该研究由中国科学院神经科学研究所王伟研究组与北京大学生命科学学院、北京大学麦戈文脑科学研究所唐世明研究组合作完成。该研究利用内源性信号光学成像、双光子成像和电生理记录等手段，详细描绘了等级化的不同视觉脑区的色调图结构，揭示了认知颜色空间形成的神经机制。

研究发现，大脑能感知丰富多彩的颜色世界并非顺理成章的事。在初级视皮层V1中，对于处在可见光波段两端的红色和蓝色，选择性反应的神经元要比编码其他颜色的神经元多，但这种不均衡的“调色板”在V2脑区逐渐得以改善，而在V4对7种颜色编码的神经元数量上则已经变得较为均衡，形成调和均衡的七彩调色板。因此，大脑中与我们主观颜色感知匹配的色调图（调色板）是在较高级的皮层完成的。

A，光的本质是电磁波，本身并没有颜色。视网膜上的视锥细胞可将光谱信息转化为神经信号，大脑再将这些信号加工处理最终创造出我们对颜色的主观感知。B，本研究利用多种技术手段，描绘并分析了V1、V2、V4三个连续视觉脑区中的色调图。C，通过定量检测三个不同等级的视觉皮层的色调图（调色板），研究者发现大脑中编码颜色的神经元（调色板），随着视觉皮层处理等级上升，存在一个逐步调和、均衡的脑机制，最终与我们主观认知的色调空间相匹配。

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李毓龙课题组合作在《Science》发表文章揭示腺苷在睡眠稳态调控的神经环路机制

 
2020年9月4日，《Science》杂志发表了题为《Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons》的研究论文，该研究由北京大学生命科学学院、北京大学麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心李毓龙研究组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室徐敏研究组合作完成。该项研究利用新型遗传编码的腺苷探针，发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要的调控作用，进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。

图注：腺苷快速释放和睡眠稳态的神经调控。（A）使用GCaMP和GRABAdo同时记录神经活动和腺苷释放，揭示了睡眠-觉醒周期中小鼠基底前脑区神经活动依赖的快速腺苷释放。（B）光遗传学激活基底前脑区谷氨酸能神经元引起细胞外腺苷的大幅度增加。（C）特异损伤基底前脑区谷氨酸能神经元可降低胞外腺苷水平，并明显增加小鼠的清醒时间。

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李毓龙课题组合作在《Nature Methods》杂志上发表文章 揭示了新一代乙酰胆碱探针实现体内乙酰胆碱信号的精确解析

 
2020年9月28日，北京大学李毓龙实验室和北京脑科学与类脑研究中心井淼实验室合作，在Nature Methods杂志以Article形式在线发表了题为“An optimized acetylcholine sensor for monitoring in vivo cholinergic activity”的研究论文，报道了新一代高灵敏乙酰胆碱荧光探针的开发及其在多种模式生物中的成功应用。 

在本工作中，研究者基于已发表的第一代GRAB乙酰胆碱探针进一步进行突变筛选和理性设计，成功获得了对乙酰胆碱具有约300%荧光信号响应的新版本探针（ACh3.0），其在信号幅度上相比第一代探针有3倍以上的提升，且仍保持着对乙酰胆碱的分子特异性和亚秒级的动力学特性。更重要的是，通过对探针进行设计和优化，ACh3.0探针在结合乙酰胆碱后不会激活内源的信号通路，这使得探针可以安全地作为“检测器”表达于细胞上，而不会对细胞本身的生理功能带来影响。综合而言，新版本的探针在检测乙酰胆碱方面兼具了细胞特异性表达、高灵敏性、高亲和力、快速反应速率以及高选择性，这为其在活体内精确解析乙酰胆碱的动态变化奠定了基础。

 图一：新一代乙酰胆碱探针的开发及其刻画。

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李毓龙实验室合作在《Nature Methods》杂志上发表论文 实现新型红色荧光多巴胺探针和第二代绿色荧光多巴胺探针的开发及应用

 
2020年10月22日，北京大学李毓龙实验室、纽约大学Dayu Lin实验室和美国国立卫生研究院Guohong Cui实验室合作在Nature Methods杂志在线发表了题为“Next-generation GRAB sensors for monitoring dopaminergic activity in vivo”的研究论文，报告了新型红色荧光多巴胺探针和第二代绿色荧光多巴胺探针的开发及应用。

研究者在发表的第一代探针的基础上，对多巴胺探针进行了进一步的改造和优化。本工作的亮点之一为开发出新型的具有红色荧光的多巴胺探针（rGRABDA1m和rGRABDA1h），可与其他绿色荧光探针（如钙离子探针，神经递质探针等）共同使用，实现多种信号的同时记录。工作亮点之二为优化出具有更高灵敏度及成像信噪比的第二代绿色荧光多巴胺探针（GRABDA2m和GRABDA2h）（图1），其较第一代探针在反应幅度上提升了2-3倍。针对新一代多巴胺探针，研究者在细胞、脑片、果蝇、小鼠中对其表现进行了系统地刻画，并通过一系列对照实验对探针信号的特异性进行了验证，为该工具的未来应用提供了详尽的信息。应用新一代灵敏的多巴胺探针，研究者在清醒的、自由活动的动物深部脑区中记录了多巴胺的动态变化，并研究了多巴胺随着动物不同精细行为过程发展而产生的变化。

图1. 新型红色荧光多巴胺探针和第二代绿色荧光多巴胺探针在HEK293T细胞中的荧光响应情况

20

杨竞课题组合作在《NATURE》杂志上发表学术论文揭示了神经退行性疾病的重要调控机制

 
北京大学麦戈文脑科学研究所杨竞课题组与北京大学生命科学学院张哲课题组合作，近日在NATURE发表学术论文，揭示神经退行性疾病的重要调控机制。 

轴突是神经元特有的细胞结构，负责远距离传递神经信号，对于感知、运动、认知和记忆等神经回路的正常生理功能至关重要。外伤性损伤、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症等许多神经退行性疾病中，存在广泛的轴突病理性死亡现象。这一轴突退行性病变过程（axonal degeneration）直接破坏相关神经回路连接，从而导致各类神经功能障碍。 

杨竞研究员的以往工作，参与鉴定轴突退行性病变的关键调控蛋白Sarm1（Osterloh et al., Science 2012），并发现Sarm1能够触发局部能量耗竭进而激活calpains蛋白酶引起轴突死亡（Yang et al., Neuron 2013; Yang et al., Cell 2015）。在这项最新成果中，通过结构生物学、生物化学、神经生物学等手段，证明Sarm1的ARM结构域特异性结合代谢辅酶分子NAD+，并且NAD+结合能够抑制Sarm1蛋白激活及阻断下游的轴突退行性病变。这一研究发现，展示了神经元代谢与神经退行性疾病的内在关联，为开发相关治疗药物提供了新的靶点。

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周专课题组合作《PNAS》在线发表论文揭示了交感神经递质分泌新机理—细胞膜G蛋白受体的电压敏感性

 
2020年10月12日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心、生物膜国家重点实验室、北京大学麦戈文脑科学研究所周专教授课题组在美国科学院院报PNAS在线发表题为“Regulating quantal size of neurotransmitter release through a GPCR voltage sensor”的研究论文。

神经细胞通过量子化囊泡分泌实现神经细胞之间信号传导，突触前囊泡分泌的神经递质数量决定突触后信号传导的强度。经典分泌理论认为，动作电位膜上电压门控的离子通道，导致钙离子内流，再由钙触发囊泡中的神经递质分泌。神经细胞膜上已经知道的电压敏感膜蛋白包括离子通道和磷酸酶。本文在哺乳动物交感神经系统细胞膜上发现G蛋白偶联受体（GPCR，它是基因组最大蛋白超家族， 包括P2Y12）也具有膜电压敏感性。交感肾上腺嗜铬细胞的膜电压（细胞膜动作电位）调控P2Y12受体从而调控单个囊泡分泌的肾上腺素分子个数（quantal size）。可见，动作电位（膜电压）不仅可以调控细胞离子通道介导的离子电流及其下游生理信号，而且也能调控GPCR及其下游信号（离子通道，钙信号及其下游信号）。GPCR-P2Y12受体上的电压敏感位点是D76和D127，它们是大多数GPCR家族的保守性位点TM2-DLL和TM3-DRY。对应基因位点的突变降低配体和GPCR的亲和力，抑制P2Y12的激活程度，从而增加了单个囊泡分泌肾上腺素的quantal size ，从而调节下游靶器官心血管系统的生理功能。这项发现将膜电压调控分泌从教科书中的一条通路（离子通道）扩展到二条通路（离子通道和分泌小孔）。该研究提出GPCR对电压敏感的新功能及其分子机理，拓展了领域对GPCR功能的认知，这将对开发以GPCR为靶点的药物研究提供新的视角和思路。

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陈良怡课题组合作在《Science Bulletin》上发表文章 揭示神经髓鞘缺陷罕见病佩梅病不同分型机制以及筛选精准对症药物

 
2020年8月，北京大学麦戈文脑科学研究所、北京大学分子医学研究所陈良怡课题组与北京大学第一医院儿科王静敏课题组合作在Science Bulletin杂志在线发表题为 “Live-cell superresolution pathology reveals different molecular mechanisms of Pelizaeus-Merzbacher disease” 的研究论文。合作团队利用活细胞超分辨率成像对佩梅病展开研究，首次建立了该疾病不同分型在细胞水平上的表征，揭示了其不同的发病机制，并利用该平台成功筛选出可特异性恢复最严重佩梅病疾病表型的对症药物。该研究提出活细胞超分辨病理学的概念，期待为临床医生提供目前由其他检测方法无法获得的诊断及预后信息。

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納家勇治课题组在 PLOS Biology 上发表文章 揭示灵活运用记忆的神经机制

 
2020年11月18日，北京大学心理与认知科学学院、北京大学麦戈文脑科学研究所纳家勇治课题组在 PLOS Biology 期刊发表了题为“Hippocampal cells integrate past memory and present perception for the future”的研究论文。该研究设计了新颖的记忆任务，使用在体电生理技术，揭示了猕猴海马神经元在记忆的运用过程中的重要作用。

结果表明，在物体线索呈现后，海马神经元表征了该物体所关联的方位记忆信息。在背景线索呈现后，海马不仅表征了方位记忆信息，还表征了背景线索所提供的感知信息。于是，记忆信号和感知信号在海马个体神经元中进行会聚，通过三个次序发生的操作（会聚、转移和靶向）构建出目标方位信息（图）。通过这一建构性过程，海马将源于过去的记忆信息拟合到当下情形中，构建出可能指导未来行动的目标导向信息，由此实现对记忆的灵活运用。该研究的结果揭示了灵活运用记忆的神经机制，并首次为认知心理学先驱Bartlett所提出的“记忆是建构性的”这一观点提供了单细胞层面的依据。

图  建构性过程

以上内容来源：北京大学麦戈文脑科学研究所

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