Cell：颠覆传统，艾伦脑研究所分析130万个细胞，揭示同型皮质和海马的细胞组成特征
哺乳动物大脑中的同型皮质（isocortex）和海马结构（hippocampal formation，HPF）在感知、认知、情感和学习中发挥着至关重要的作用。但是，仍需进行系统的研究，详细了解这些脑区的具体细胞类型及分布，以便理解大脑不同区域皮质之间的相互联系及其内在功能。
2021年5月17日，艾伦脑科学研究所曾红葵团队在Cell在线发表题为“A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation”的研究论文，该研究分析了覆盖整个成年小鼠同型皮质和HPF的约130万个细胞，并得出了转录组细胞类型分类法，揭示了谷氨酸能和GABA能神经元类型的完整组成。
与传统的HPF具有简单的细胞构筑的观点相反，该研究在HPF中观察到与具有六层结构的同型皮质相同的谷氨酸能神经元细胞亚型，提示HPF与同型皮质可能具有相同的环路构筑模式。
该研究在同型皮质的不同板层、整个同型皮质的表层，以及海马和下托的多个维度，观察到了细胞类型的大规模连续和分级变异。该研究确立了哺乳动物同型皮质和HFP的分子构筑模式，有助于阐明其与这两个大脑结构的发育、进化、连接和功能之间的关系。
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哺乳动物脑的绝大部分为大脑皮质，参与执行感觉感知、随意运动的产生，以及情感、认知、学习和记忆等多种功能。根据其与皮质下以及其他皮质的特异性传入和传出联系，大脑皮质被分为不同的区域。
从发育上讲，大脑皮质起源于端脑泡中的原始大脑半球，后者可分为不同的部分。原始大脑半球的内侧部发育为海马结构（也称为原皮质），腹侧部发育为嗅皮质（也称为古皮质），而背侧部发育为同型皮质（也称为新皮质）。
原皮质和古皮质在进化上出现较早，而同型皮质/新皮质在进化中出现较晚，并在脊椎动物中充分扩展，最终在哺乳动物中以当前形式呈现。目前人们普遍认为原皮质和古皮质在细胞构筑上多为3～5层，而同型皮质/新皮质为6层结构。
同型皮质/新皮质的不同功能区域（人类约为180个，小鼠约为30个）平铺在皮质层中，包括各种感觉的初级和高级感觉皮质，初级和次级运动皮质，以及执行多种整合功能的联络皮质。
大量的神经示踪和在体神经影像研究表明，这些新皮质的不同区域共同形成了一个层次化的神经网络，该神经网络具有功能上不同的模块，模块内部和模块之间具有不同的前馈和反馈通路。
海马结构（HPF）也是一个复杂的多脑区结构，主要包括海马区，下托复合体以及内侧和外侧内嗅皮质。这些脑区的神经元相互连接形成神经网络，该网络是HPF参与学习、记忆、空间定向和情绪调节等多种功能的基础。特别是沿着HPF的背腹轴存在显著的功能差异：背侧HPF主要介导空间定向，而腹侧HPF主要介导情绪调节。
许多分子、解剖学和生理学研究揭示在大脑皮质和海马结构的不同脑区具有多种神经元亚型，其细胞性质的多样性可能与它们所参与的神经回路中的特定功能有关。但是，仍需进行系统的研究，以便完整了解这些脑区中细胞类型的数量和分布，为理解大脑不同区域皮质之间的相互联系及其内在功能提供线索。
同型皮质和HPF都包含两大类神经元，谷氨酸能兴奋性神经元和GABA能抑制性神经元，每类神经元都包含多种亚型。根据其细胞构筑层次和长程投射模式，可将谷氨酸能神经元分为不同的亚型。
它们在区域间轴突投射模式中的巨大差异构成了层级网络的结构基础。根据其胚胎起源、放电特征和局部连接模式的不同，同型皮质和海马中的GABA能中间神经元亦被分为不同的亚型。
图1. 同型皮质和HPF转录组学细胞类型分类
单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究已经系统地表征和定义了同型皮质和海马各个脑区中的细胞类型。研究人员借助单细胞转录组分析在小鼠的两个同型皮质脑区，主要视觉皮层（VISp）和前外侧运动皮层（ALM），定义出了133种细胞类型，并且发现这两个脑区具有相同的GABA能中间神经元亚型，但具有不同的谷氨酸能神经元亚型。
图2. 同型皮质和HPF的GABA能神经元分类
此外，研究人员使用Patch-seq方法同时分析了来自小鼠视皮质的大量GABA能中间神经元的转录组学，电生理和形态学特性，发现这三种模式之间具有很好的一致性。这些研究证明了使用高度可扩展的scRNA-seq方法进行全面的细胞类型普查的有效性和能力，将其作为进一步研究脑回路的结构和功能的基础。
在该文中，研究人员在成年小鼠整个同型皮质和HPF中，借助两个不同的scRNA-seq平台（10x和SMART-Seq）分析了130万个细胞。研究人员开发了一种共识聚类方法来合并这两个数据集，从而得出了一个细胞类型分类法，包括388种转录组类型，其中364种是神经元的。
该研究覆盖范围广，使其能够在整体中定义神经元细胞类型的组成。通过比较同型皮质和HPF，该研究发现同型皮质中的所有GABA能神经元亚型均出现在HPF中，而HPF还包含其他独特的GABA能神经元亚型。另一方面，来自不同HPF脑区的谷氨酸能神经元亚型高度不同，但这些细胞亚型均出现在同型皮质中。
许多同型皮质的谷氨酸能神经元亚型在多个脑区均有出现，并沿皮质表层显示出类似梯度的基因表达变化。同样的，在海马和下托谷氨酸钠神经元亚型亦按多个维度进行排布。
该研究揭示了整个同型皮质和HPF的分子组织结构，表明这两个主要的大脑结构在进化上具有保守的细胞和环路构筑模式。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00501-8#%20
参考文献
Yao Z, van Velthoven CTJ, Nguyen TN, Goldy J, Sedeno-Cortes AE, Baftizadeh F, Bertagnolli D, Casper T, Chiang M, Crichton K, Ding SL, Fong O, Garren E, Glandon A, Gouwens NW, Gray J, Graybuck LT, Hawrylycz MJ, Hirschstein D, Kroll M, Lathia K, Lee C, Levi B, McMillen D, Mok S, Pham T, Ren Q, Rimorin C, Shapovalova N, Sulc J, Sunkin SM, Tieu M, Torkelson A, Tung H, Ward K, Dee N, Smith KA, Tasic B, Zeng H. A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation. Cell. 2021 May 13:S0092-8674(21)00501-8. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.021. Epub ahead of print. PMID: 34004146.
编译作者：brainnews创作团队
校审：Chen Jing（brainnews编辑部）
参考资料：inature