Front.aging neurosci-年龄如何影响小胶质细胞的性别差异？

一些神经系统的疾病，如自闭症谱系障碍 (ASD)、阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多发性硬化症等，这几种疾病的特点是男性和女性之间的发病率、症状和进展存在差异，尤其是在以神经炎症为特征的疾病中差异显著。小胶质细胞的动态变化在神经炎症中发挥主要作用，尽管研究已经详细描述了小胶质细胞数量和形态、基因特征、电生理特性、表型以及功能的差异，这些差异在生命早期会随着年龄的增长而发生变化，但这种与性别相关的差异目前尚无法解释。

来自爱尔兰Trinity College Institute of Neuroscience的研究者总结梳理了年龄如何影响小胶质细胞的性别差异，并讨论了个性化医疗的进步是否需要更加关注研究阿尔茨海默病中小胶质细胞的性别差异。

研究结果

1、年龄影响小胶质细胞的性别差异

研究表明，在胚胎期和产后早期的小胶质细胞中，其数量、形态、激活状态和吞噬功能有显著差别，雌性大鼠有更活跃的小胶质细胞表型，有更长更厚的突起，吞噬功能更强烈。小胶质细胞表型与性别相关的差异会持续到动物成年，小胶质细胞对刺激的反应在成年期似乎与早期一样具有性别依赖性，并且证据表明这些细胞的可塑性和动态特性会随着时间的推移而持续存在。

图1是生命早期的动态变化是小胶质细胞可塑性的特点

2、阿尔滋海默病中性别差异和小胶质细胞

65 岁以上女性患AD的概率中是男性的 2-3 倍，女性病患大脑海马萎缩比男性更严重，进展更快。这些跟性别相关的偏差具体原因仍需要更细致的研究，但性染色体是一个非常显著的因素。研究报道女性X染色体缺失和男性 Y 染色体缺失都与 AD 风险增加有关，此外，性激素和基因型之间的差异也是重要的原因。

有研究通过在健康人脑几个区域标记测序，发现了30个以前未发现的小胶质细胞特异性基因富集，包括TREM2、TLR7、CSF2RAC3和C1QB。研究者发现AD 患者的人体组织中的小胶质细胞基因存在明显的失调，特别是在颞叶皮层、海马旁回和额叶下皮层。与男性相比，女性小胶质细胞在某些脑区（颞叶皮层和小脑）的变化更多样。

动物模型上，也发现了差异表达基因。5XFAD 小鼠中发现了具有特定疾病相关特征的小胶质细胞。这些所谓的疾病相关小胶质细胞 (DAM) 的典型特征是指示小胶质细胞稳态的基因下调，如Tmem119、P2ry12和Cx3cr1，以及Apoe、Tyrobp、Trem2、Ctsd 和lpl上调，这些基因被认为是AD的风险基因。

对从不同年龄的 WT 和 App ^NL-G-F小鼠制备的小胶质细胞进行分析，确定了根据年龄和基因型表达不同基因的细胞簇。一个关键发现是，与年轻小鼠相比，老年 App ^NL-G-F小鼠激活的反应小胶质细胞 (ARM) 数量显着增加。此外，与雄性 App ^NL-G-F小鼠相比，雌性小鼠的小胶质细胞从稳态向ARM中的转变发生得更快。这种较早的性别相关变化与先前的研究结果一致，表明与雄性小鼠相比，雌性小鼠的小胶质细胞激活、淀粉样蛋白沉积和行为变化的标志物都发生得更早。

图2 小胶质细胞的性别差异的因素

综上，作者总结了可能导致小胶质细胞中与性别相关的差异因素的研究证据，讨论了性激素、性染色体、MicrRNA、外界刺激、表观遗传带来的差异影响，重点讨论了由小胶质细胞激活和神经炎症的性别差异，这些差异特征有助于理解疾病的发病机制。因此，也许是针对神经炎症和小胶质细胞激活的疗法，进行跟性别相配套的治疗方法可能更有利于疾病的治疗和恢复，这是否会向精准医疗迈出一步，仍是一个挑战。

另外，临床试验上女性样本不足，样本性别不平衡，并且存在性别偏见，比如女性不符合西班牙对于AD的临床试验和预筛选标准，也是导致性别失衡关键因素。对于以后的研究，应该更加详细的描述性别影响疾病的具体机制，从分子、细胞生物学角度阐述性别差异带来的影响。

参考文献

Lynch MA (2022) Exploring Sex-Related Differences in Microglia May Be a Game-Changer in Precision Medicine. Front. Aging Neurosci. 14:868448. doi: 10.3389/fnagi.2022.868448.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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