Nature子刊：氯胺酮快速缓解抑郁样行为新机制——靶向海马未成熟颗粒神经元
氯胺酮治疗可在数小时内减轻抑郁症状，但介导这些快速抗抑郁作用的机制尚不清楚。氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂。然而，虽然其他一些NMDA受体拮抗剂会产生快速的抗抑郁作用，但许多其他NMDA受体拮抗剂都没有作用，这表明可能涉及其他作用机制。
海马齿状回(DG)中成年出生的未成熟颗粒神经元(ABIN)的急性激活可在小鼠中诱导快速的抗抑郁作用，这表明氯胺酮急性作用的潜在细胞机制。
近日，西北大学范伯格医学院Radhika Rawat研究团队在Nature Communication 发表论文，表明成年出生的未成熟颗粒神经元（ABINs）的激活对于氯胺酮的快速行为效应是必要且充分的。
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氯胺酮能增加未成熟DG神经元的活性
首先，确定单次亚麻醉剂量氯胺酮（3mg/kg,i.p.）对情感行为有显着影响。且氯胺酮显著增加DG区神经元活性（cFOS+和EGR1+）。
为了进一步确定被氯胺酮激活的神经元群类型，作者依靠不同的神经元标志物分析了表达EGR1的细胞类型。结果表明，氯胺酮在细胞成熟为表达Calb+成熟颗粒神经元之前的阶段激活未成熟神经元[Fig.1]。
Figure 1 氯胺酮增加未成熟DG神经元的活性
沉默成年出生的ABINs会阻断
氯胺酮的急性行为效应
DG中ABINs活性增加是否可能介导氯胺酮诱导的快速行为效应呢？通过Ascl-Cre;hM4Di基因鼠结合CNO抑制ABINs活性，结果发现抑制ABINs后能阻断氯胺酮对社交和新奇事物探索等影响[Fig.2b-d]。同时，氯胺酮处理增加了ABINs的激活[Fig.2]。
Figure 2 选择性沉默成年出生的ABIN可阻断氯胺酮的急性作用
接下俩，作者研究ABINs的活性在抑郁动物模型中的作用。Ascl-Cre;hM4Di基因鼠经过3w UCMS造模，然后给与CNO和氯胺酮进行行为学检测。
结果发现，CNO给药能阻断氯胺酮处理的UCMS小鼠行为变化[Fig.3a-d]。因此，氯胺酮的急性抗抑郁样作用需要未成熟DG神经元的激活[Fig.3]。
Figure 3 选择性沉默ABINs会阻断氯胺酮挽救应激诱导的行为表型的能力
氯胺酮对成年出生的ABINs
和行为的影响需要AMPA受体
已有研究证明AMPAR抑制会阻断氯胺酮的急性作用。那么AMPA受体是否是通过阻断ABINs激活从而阻断氯胺酮的作用呢？
作者利用氯胺酮加AMPAR拮抗剂NBQX处理，检测小鼠行为学和EGR1+CALB-神经元表达，结果表明ABINs的激活对氯胺酮的急性作用是必需的，并依赖于AMPAR[Fig.4]。
Figure 4 氯胺酮对ABINs和小鼠行为的作用需要AMPA受体
激活成年出生的ABINs足以诱导
类似氯胺酮的行为效应
利用Ascl1-Cre;hM3Dq基因鼠，CNO注射后检测行为学，发现单纯激活ABINs能诱导出与氯胺酮处理一样的行为表现[Fig.5c-d]。荧光染色结果也一致[Fig.5f]。这说明ABINs活性足以产生与氯胺酮一样的快速行为效应。
Figure 5 激活ABINs足以诱导类似氯胺酮样的行为效应
总 结
在这项研究中，通过选择性地调节了小鼠DG中成年出生的ABINs的活性，以确定ABINs对氯胺酮快速行为影响的本质。结果表明，海马DG中ABINs的激活对于氯胺酮的快速行为作用既必要又充分。
ABINs活性对氯胺酮抗抑郁作用的必要性，以及这种活性足以与氯胺酮在相同的时间尺度和幅度上诱导这些作用，为未来专注于靶向和调节ABINs的研究提供了坚实的基础。
参考文献
Rawat, Radhika et al. “Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice.” Nature communications vol. 13,1 2650. 12 May. 2022, doi:10.1038/s41467-022-30386-5
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）