Nat Rev Neurol最新综述：回顾/展望星形胶质细胞α7nAChRs在阿尔茨海默病中的作用
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是失智症的最主要原因。由于大脑功能的变化在阿尔茨海默病临床发病前10-20年就开始了，因此人们对识别可以预测未来心理健康/认知衰退的早期标志物有浓厚的兴趣。星形胶质细胞是控制代谢和氧化还原稳态等功能的脑细胞，由于其在疾病的初始阶段对大脑病理的迅速反应，正在成为AD研究的一个重要焦点。
卡罗琳斯卡学院2023年3月28日发表在Nature Reviews Neurology（IF：44.711）杂志上的“The role of astrocytic α7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer disease”的文章总结了星形胶质细胞α7nAChRs的研究，以阐明它在AD病理和生物标志物方面的作用。并讨论星形胶质细胞α7nAChRs参与早期A β病理的过程，探讨其作为未来AD反应性星形胶质细胞治疗和成像生物标志物的潜在靶点。
阿尔茨海默病( Alzheimer disease，AD )的标志性胆碱能假说认为，胆碱能神经元的选择性丢失和神经递质乙酰胆碱水平的降低是该条件下神经退行性变和认知障碍的触发因素。胆碱酯酶抑制剂仍然是AD的金标准疗法。星形胶质细胞烟碱型乙酰胆碱受体α 7亚基 (α7nAChRs) 的发现，以及星形胶质细胞α7nAChRs过表达与AD中β -淀粉样蛋白 (Aβ) 病理之间的相关性，弥合了经典的胆碱能和淀粉样级联假说之间的鸿沟。
在这篇综述中，作者回顾了胆碱能信号通路，并探讨了过去二十年对星形胶质细胞α7nAChRs的研究。此外，作者也为涉及星形胶质细胞α7nAChRs作为AD反应性星形胶质细胞增生的潜在标志物的诊断和临床研究提出了新的方向。
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1.α7nAChRs与AD患者脑内
β -淀粉样蛋白病理改变相关
星形胶质细胞以Ca2+依赖的方式通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChRs)调节介导胶质递质释放的能力对于维持健康大脑的神经传递至关重要。星形胶质细胞α7nAChRs的过表达与AD患者脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)病理改变相关。并在AD动物模型中的实验证明，α7nAChRs有助于Aβ的扩散和沉积。
星形胶质细胞在不同疾病阶段的不同脑区以不同状态存在，可溶性Aβ最初激活α7nAChRs，以维持神经元和星形胶质细胞的生理功能，可溶性Aβ诱导钙稳态失衡、受体脱敏和谷氨酸异常释放，引发谷氨酸兴奋性毒性，并最终导致神经元死亡。
2.α7nAChRs过表达的反应性星形胶质细胞
有望成为AD的早期生物标志物
以α7nAChRs过表达为特征的反应性星形胶质细胞有望成为AD的早期生物标志物，使用α7nAChRs激动剂的实验证明，通过调节反应性星形胶质细胞增生，可能在AD的早期阶段阻止Aβ扩散。靶向α7nAChRs的治疗药物可能为恢复这些疾病相关星形胶质细胞的功能和形态提供一种策略。
使用星形胶质细胞和α7nAChRs的PET放射性示踪剂的多重示踪剂成像方法对于进一步探索α7nAChRs的作用及其与整个AD连续体中反应性星形胶质细胞增生的相互作用至关重要。研究人员已经开始用新发现和开发的α7nAChRs-PET示踪剂KIn-83来验证这一假设，并在死后的人脑中被广泛地表征。
同时，研究人员也推测调节星形胶质细胞α7nAChRs可以支持代偿性多巴胺-胆碱能信号促进神经元存活，提示反应性星形胶质细胞在PD早期具有保护作用。
创伤性脑损伤(TBI)是神经退行性疾病发生发展的危险因素，与星形胶质细胞功能障碍与突触损伤密切相关，并可能触发慢性反应性星形胶质细胞增生，而星形胶质细胞α7nAChRs是胶质传递的关键介质，因此有望预防TBI中的反应性星形胶质细胞增生颅脑损伤。nAChR与精神分裂症也存在相关性，但与阿尔茨海默病、帕金森病和TBI的情况相反，α7nAChRs在精神分裂症患者大脑扣带回皮质中的表达降低。
结 论
在这篇综述中，作者讨论了20年来对α7nAChRs的研究，并提出了一个新的观点，即神经元和星形胶质细胞的α7nAChRs有助于Aβ的初始扩散和沉积，并且星形胶质细胞α7nAChRs的过表达可能是AD中反应性星形胶质细胞增生的早期标志。
使用α7nAChRs激动剂通过对反应性星形胶质细胞增生的调节，可以在疾病早期阻止Aβ的扩散。而α7nAChRs选择性星形细胞PET放射性示踪剂将推动现有诊断AD的手段。对星形胶质细胞α7nAChRs的进一步研究将必探索其作为AD等中枢神经系统疾病早期生物标志物和治疗靶点的潜力。
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原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41582-023-00792-4
参考文献
Fontana, I.C., Kumar, A. & Nordberg, A. The role of astrocytic α7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol (2023).
编译作者：楠星（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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