生物制造拥抱创新
本文节选自《Embracing Innovation inBiomanufacturing》，详细内容，请参考原文。
在过去20年里，治疗药物生物生产的创新在产品产量、过程控制和制造安全方面带来了令人印象深刻的改进。工业4.0的概念已经被整个生物工艺行业所接受，并通过工艺自动化、“大数据”和数据分析、工艺模拟、工业物联网(IIoT)、网络安全、云技术、区块链/系列化以及增量制造等方式带来了更好的生物工艺控制。这些进步有助于确保一个工艺每次都产生相同的结果。正如Sexton Biotechnologies总裁Sean Werner在去年夏天的一次视频采访中所评论的那样，“我们无法控制生物学固有的变异性，但我们确实了解这个过程中我们可以控制的一些组成部分。”
在生物治疗药物制造这个受到高度监管的领域，即使是能带来更优化工艺的变化也需要工艺再验证，因此会被视为产生风险。然而，更大的风险是失去机会。
风险厌恶者认为监管障碍是阻碍工艺创新的一个原因，但事实上监管并不是阻碍生物生产创新的原因。目前生物治疗药物制造的创新模式是低效的和系统性的，有些需求没有得到解决。快速、良好控制、易于部署以及可移动技术的回报- 可能有助于获得更容易获得、也更便宜的生物治疗药物 – 这通常不会被认为超过所认为的风险。许多创新为被业界采用而苦苦挣扎，而许多则被发明者抛弃，因为他们没钱、也没时间让这些创新得到更广泛的应用。
创新者发现，在一个产品开发时间长、抗拒变化和存在监管风险的环境中，很难做出令人信服的商业案例。更好地理解由优化和可彻底解决当前工艺瓶颈的方案而创建的风险框架，可以激励并为监管评估提供信息。随着承担和管理风险的路径更加清晰，投资者的新兴趣可能会与创新者相遇。
创新的案例
在过去的20年里，尽管面临着上述挑战，生物生产领域还是出现了重大的创新。
一次性使用生物反应器：一次性使用（SU）生物反应器的引入是具有颠覆性意义的一步，是对行业要求制造工具更具灵活性、改善污染风险状况以及针对多产品工厂使用设计需求的响应。Wave生物反应器是第一个为生物工艺制造而设计的一次性使用系统。1996年，Wave Biotech公司推出了一种波浪式运动的系统，其将一个塑料袋放在一个振荡的平台上，以提供搅拌和气体传输，而不需要搅拌。2007年，Wave Biotech被Xcellerex收购(Xcellerex在2012年被GE Healthcare Life Sciences(现为Cytiva)收购)。为了应对Thermo Fisher Scientific在2006年推出的搅拌罐生物反应器，Xcellerex在2012年推出了自己的模型，随后该公司推出了FlexFactory平台，作为端到端工艺和自动化解决方案，用于基于一次性使用技术的单克隆抗体(MAb)的生产。
虽然下游工艺(DSP)采用创新的速度较慢，但也发生了重大变化，例如采用一次性使用深层过滤来取代离心机，用于细胞碎片的离心，以及采用膜层析来取代昂贵的层析柱，并绕过后者的局限性。
“即用式生产车间”，如Cytiva和GCon的预制POD洁净室KUBio模块和FlexFactory设备，可提供比砖块和砂浆建筑更灵活的配置。有些系统可以在进入一个站点之前进行预审，以加快其交付。其它的优点包括容易重新使用、移动，甚至在需要时转售。
通过倾听和回应用户的顾虑，创新者已经解决了广泛引入一次性使用设备的重大障碍。一个例子是，一次性使用接头和管路正在不断发展，以提高不同操作单元的可互换性以及不同制造商设备的兼容性。一次性使用产品的制造商也在提供设计，将对溶出/析出的担忧降至最低，一些一次性使用技术的制造商正在寻找创新方法，以减少作为废物而产生的大量塑料对环境的影响。
工艺分析和自动化：美国食品和药物管理局(FDA)定义了过程分析技术(PAT)作为系统，“以通过对原材料和过程中物料关键质量和性能属性的及时检测（工艺过程中），设计和控制生产，目的是确保最终产品质量”。
PAT的自动化可以应对生物生产自动化的挑战。随着一次性使用传感器的广泛应用，一次性使用系统也被用于PAT。新型的一次性使用探针和流动池pH传感器消除了先前与玻璃pH传感器预集成至耗材的相关限制 - 例如，在预灭菌校准期间，这有助于确保传感器检测的准确性。
对于上游和下游单元操作应用，传感器现在已被集成到越来越多的商业化一次性使用生物工艺平台。用于流体控制的一次性使用阀具有紧凑、耐用的一次性使用设计，安装和维护简单，也正在与一次性使用生物工艺平台整合。过程自动化提供了技术和战略优势，因为它能够实现更好的工艺控制。
自动化系统需要适应特定的工艺。早期的使用可能会有助于产品质量的提高。“一个良好控制的工艺可能是在竞争领域寻找投资的不同点”。
连续生产：提高工艺效率和控制的趋势，随着上游工艺/生产中灌流技术的引入，而推动了连续生产(CM)工艺的发展，这是生物工艺的另一个重要创新。连续生产有可能在生物制药的开发和生产方面提供重大改进。
然而，出于对成本和监管的担忧，制药行业在采用连续生产方面一直进展缓慢。FDA认为，在未来25年，随着现有的生产实践被抛弃，取而代之的将是更清洁、更灵活、更高效的连续生产能力，生产方式将发生变化。该机构似乎致力于投入资源，调整监管裁量权，以缓解制药业的担忧，并支持其向连续生产的过渡。
生物工艺创新的紧迫性
COVID-19大流行将使用未整合尖端技术的不灵活生产系统的后果暴露在了大众面前。尽管行业在2020年做出了反应和适用性调整，但它还没有习惯实施快速创新。但现在，它被迫认真地迅速采取行动，在当前的全球危机中引发了许多关于创新速度和安全性的争论。
开发疫苗的紧迫性推动了对新型产品平台的投资。以所需的规模和速度，生产大流行性流感疫苗，很早就被认为是一项重大挑战。生物生产可以提供必要的能力，但目前的生物生产平台是否最能满足当前的需求?在执行优化方面，制造平台的创新速度很快，但在引入和更新新系统和技术方面却很慢。
在表达系统中寻求创新：BioPlan Associates第17届年度报告和生物制药生产能力和生产调查报告了反映可能导致新发展的行业增长和集约化的创新。从2019年到2020年，>1000L 一次性使用生物反应器的使用显著增加了20%。细胞和基因治疗的制造商数量也显著增加。为哺乳动物细胞操作而配备的设备仍然是昂贵的，包括生产细胞系开发较长的时间线。
行业在以中国仓鼠卵巢(CHO)细胞为基础的平台上投入了相当大的生物生产能力。报告中提到的一个令人担忧的趋势是，哺乳动物细胞培养在生物生产领域占据主导地位，这导致许多生物工艺专业人员只能在这样的平台上获得经验。因此，设备集中在哺乳动物生产线上，即使在生产生物治疗药物时，使用微生物表达系统可以降低成本。此外，对基于CHO的生产和它代表的市场机会的关注，导致了CHO细胞培养工艺工具的优先开发。但是，如果CHO不是最好的系统，而仅仅是“因为它有效”且监管路径已经确立，而成为获得最多投资的系统呢?
尽管人们普遍偏爱CHO，但表达宿主的创新仍在继续。Biogen几年前宣布，他们正在寻找CHO细胞的替代品。Pfenex，一家独立公司(于2020年10月1日被Ligand收购)，于2009年从陶氏化学剥离出来，其利用工业荧光假单胞菌系统进行生物类似物的生产，为自己开辟了一个有利可图的“缝隙”市场。自Pfenex在纽约证券交易所首次公开募股以来，已为其在2014-2015年带来了5000万美元的收入。2019年，Pfenex的第一款产品获得批准。另一家公司Dyadic International一直在扩大其C1株嗜热菌疫霉菌的使用。Dyadic希望将其它行业的“主力”应用于制药，该公司一直在推进与大型制药合作伙伴的研究合作。
植物表达系统作为潜在的生物治疗药物平台一直有被研究。真核生物可以产生特定的蛋白质和化学物质，而植物具有不携带人类或动物病毒的优势。全球有20多家公司活跃在该领域，19种产品处于临床开发阶段(其中3种处于临床3期试验阶段)。申请临床试验的公司数量正在增加，正在开发的临床前候选药物在基于植物的药物管线中所占比例最大。一些植物生产的产品，如CollPlant公司生产的重组人胶原蛋白(rhCollagen)、紫杉醇等化疗产品、动物疫苗、以及用于化妆品的产品，已经获得了市场批准。目前Medicago、Kentucky Bioprocessing和iBio Inc.研制的SARS-CoV-2候选疫苗的快速进展进一步表明，这些可放大、可负担的平台带来了巨大的机遇。
拥抱创新模式
哪一种商业模式将装备下一代生物生产的激进创新者?选择的模式需要符合创新的类型。有两个方面似乎很清楚：在生物生产过程中，监管是创新的朋友，而不是敌人；生物生产需要变得更快、更便携、更廉价、更容易获得，同时保持安全。渐进式创新无法满足这些需求。这的确是生物生产创新的有趣时期。
原文：S.Salgueiro, A.Bazhenova, Embracing Innovation in Biomanufacturing, 2021.
相关阅读：