大流行导致mRNA技术爆发性增长，短期内是否会投资过剩？
本文节选自《Pandemic Fuels Explosive Growth in mRNA Technology》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
Cliff Schorr是一位独立生物制药顾问，在推动与关键战略伙伴的合作方面拥有数十年的经验。在他的职业生涯中，他与新兴的生物技术公司、合同开发和制造组织(CDMO)以及“大型制药”公司密切合作，从事生物制造、工艺开发以及相关的监管事务。Schorr最近担任Catalent Biologics的业务发展高级总监，负责与领先的生物技术公司发展生产伙伴关系。在此之前，他曾在其它公司担任高级管理和业务开发职务，包括Life Technologies (Thermo Fisher Scientific)、BioReliance(现为Merck KaGA子公司)、Pall Corporation和Cuno(3M)。最近，他对疫苗、细胞和基因疗法以及核酸药物感兴趣。今年春天，我们讨论了mRNA技术的快速发展和进步。
在2020年之前，还没有一个mRNA工艺被放大到完全商业化的生产规模。现在，存在各种各样的生产方案以及不同的纯化方法。哪些方法和技术是应对疫情扩大挑战的关键?
mRNA的制造使用了一系列的技术，这些技术有助于快速和可预测的扩大规模。例如，Moderna的COVID-19疫苗生产基于无细胞平台，与用于单克隆抗体(MAb)生产的传统大型生物反应器相比，原料药的生产规模非常小。根据Moderna首席医疗官Tal Zaks的说法，该公司的疫苗生产涉及到“简单的水相酶反应”。再加上相对较小的生产规模，这使得Moderna能够快速扩大规模，生产用于临床试验的物料，并最终实现大规模的商业化生产。其它下游单元操作，包括切向流过滤(TFF)和层析都已经良好表征，可确保可预测的规模放大。RNA溶液最终进入脂质纳米颗粒(LNP)包封单元操作，这可能是RNA原料药生产的一个瓶颈。
需要注意的是，不同的COVID-19 mRNA疫苗每剂含有不同数量的mRNA。这种差异在制造和规模放大方面会有一定影响。
脂质似乎是mRNA疫苗递送的关键。它们是否有助于缓解常见于报道的冷链问题，还是会使这个问题更加复杂化？彭博社最近报道，脂质供应是生产足够疫苗，以支持世界对抗大流行的关键。目前或预计未来是否会存在短缺，或者这对脂质生产商来说，在多大程度上是个好消息?
mRNA-LNP疫苗的稳定性是一个行业密切关注和重点研究的领域，特别是因为它涉及到冷藏和长期产品稳定性问题。mRNA本身是一种脆弱且不稳定的分子，因此被成功且广泛应用的方法是将mRNA包封和保护在LNP中，以减少其过早降解，并使其到达细胞。包括Moderna在内的领先公司正在研发“下一代”的新冠病毒疫苗，该疫苗有可能在标准冰箱温度下保持稳定，而无需超低温储存。好处是显而易见的：产品将更容易分发，特别是在发展中国家。
LNP作为药物递送机制的使用相对较新。因此，脂质纳米颗粒的供应链没有准备好应对一种以创纪录的速度生产出来的疫苗的需求，尤其是考虑到这种关键的制造成分将需要用于数十亿剂的疫苗。其结果是疫苗短缺，对疫苗的制剂和生产产生了负面影响。对脂质和脂质纳米颗粒的需求将在COVID-19mRNA疫苗之外的领域继续增长，特别是随着更多mRNA药物和疫苗通过研发并达到商业化生产规模。目前，只有少数几家公司拥有生产LNP的设备和工厂，而我们面临严重过的短缺问题，因为需要迅速分发数十亿支mRNA疫苗。从事LNP生产的公司包括Acuitas、Evonik（赢创）、Merck（默克）、Aldevron、CordenPharma以及Precision NanoSystems。这些公司正在经历产量的巨大增长，并在寻求扩大现有产能的途径。
需要极低温储存的mRNA产品和那些可能可以使用冰箱储存的mRNA产品之间的主要区别是什么?后者似乎代表了所谓的“第二代”方法，而且已经开始取代市场上的第一代产品。
是的，不同的mRNA疫苗有不同的储存要求 - 例如，辉瑞/BioNTech疫苗的储存条件为-70°C，而Moderna的疫苗是- 20°C。需要冷冻储存的原因是，mRNA非常容易被破坏，尤其是被能将其分解的酶破坏，尽管它有LNP的保护。在较低的温度下，酶的化学反应发生得更慢，所以当疫苗被冷冻时，分解RNA的酶的工作速度会慢得多。(这跟把食物冷冻起来以防止变质有点类似。)
为了找出mRNA疫苗的理想储存温度，制药商进行了广泛而耗时的热稳定性研究。辉瑞和Moderna等公司需要使用特殊的集装箱将疫苗保存在所需的储存温度下。例如，辉瑞有专门的运输箱 (设计为可容纳最多5个装有小瓶的“披萨盒”样托盘)，每5天，最长15天，更新干冰，以保持疫苗在正确的冷冻温度下。
疫苗制造商正在努力研究不需要超低温储存条件的稳定mRNA制剂。Moderna最近宣布，它已经开始测试一种在冰箱中稳定的COVID- 19疫苗。如果成功，它可以在没有超低温冰箱的普通药店储存和使用。
最令人兴奋的即将到来的mRNA疫苗或疗法是什么?
我们生活在一个激动人心的时代。mRNA技术在治疗和预防多种疾病方面具有革命性的意义。它正在以我们行业从未见过的速度和规模改变药物的发现、开发和生产方式。目前，mRNA技术正被用于寨卡、狂犬病、巨细胞病毒(CMV)、COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒(RSV)、EB病毒(EBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等疫苗开发，以及囊性纤维化等疾病的治疗。从事这些药物研究和生产的公司包括Moderna、Pfizer、BioNTech、Translate Bio、Intellia、CureVac、Resilience和Arcturus。
美国政府能够让强生与默克合作生产疫苗。我们也看到了龙沙生产Moderna产品的新闻。还有哪些CDMO在利用他们的专业知识和能力来生产mRNA产品，或者加速构建此类能力？
当前的COVID - 19大流行为快速和大批量的全球化生产创造了需求。为了满足全球的年度需求，大型制药和生物技术公司不得不与领先的合同开发和制造组织(CDMO)建立伙伴关系，以获得生产设施。在某些情况下，CDMO产生mRNA原料药，在另一些情况下，产生药物产品；还有一小部分公司正在同时进行两者的生产。
例如，Catalent已与强生、阿斯利康、Moderna和Arcturus签署了生产协议，并报告称，公司参与了80多种与COVID-19相关的化合物的开发和生产。龙沙已经与Moderna签订了一项长期生产供应协议，每年供应10亿剂。Fujifilm Diosynth宣布与Novavax签署了协议，将生产后者的COVID-19候选疫苗。
全球CDMO已经加快了步伐，增加了专门用于mRNA疫苗生产的生产线和全球产能。此外，还需要雇用在mRNA制剂和开发方面具有专业知识的人员，特别是考虑到制药公司的管线正在迅速扩大，将有更多的mRNA疫苗和治疗方法开发出来。
据路透社报道，资金和人才正在向mRNA公司转移。鉴于mRNA的混合生物/合成生产工艺，您认为它对化学家/生化学家和生物学家都有吸引力吗?主要的需求是制造方面还是分析/质量方面呢?
是的，随着mRNA成为生物技术的新领域之一，投资和人才正迅速流入mRNA空间。我目前在mRNA行业为一些客户提供高层次的招聘服务。对特殊人才的需求很高，而对这种技术专长的竞争也很激烈。该技术需要具有制剂开发、分析开发、工艺开发、制造和供应链专业知识的人员，以及质量保证和控制 (QA/QC) 的知识。mRNA是一种相对较新的分子实体，这意味着你将看到对制剂开发工作的看重，特别是当产品从临床前阶段进入临床试验阶段时。
哪些供应商为mRNA产品和工艺开发提供了令人兴奋的技术?
有很多这样的公司。我上面提到的许多公司都处在mRNA研究、开发和制造的前沿。我认为，拥有世界一流的平台、广泛的专利资产以及核酸药物开发专业知识的科技公司将会成为顶尖企业。此外，能够封装和递送mRNA有效载荷的非病毒、合成性递送工具领域将是一个受到高度关注并吸引大量投资的领域。
有了这些投资和兴趣，该行业是否有可能在某一时刻面临mRNA生产的产能过剩?
我没有水晶球，不能预见未来，但随着对大流行疫苗的持续需求以及管线中新的mRNA产品的激增，我可以想象，在可预见的未来，行业生产能力的供给和需求将在一个高水平上运行。
原文：C.Scott, Pandemic Fuels Explosive Growth in mRNA Technology. Bioprocess International, 2021.
相关阅读：