mRNA疫苗：突破之年后的发展前景
2020年，两种抗SARS-CoV-2候选疫苗迅速研制成功后，基于mRNA的疫苗成为头条新闻。这一突然的突破是建立在十多年的mRNA疫苗研究的基础上的。使用这种创新的蛋白质编码技术开发的疫苗在大流行后的前景如何?
在2020年之前，信使RNA(mRNA)并不是一个受公众关注的科学术语。COVID-19全球大流行爆发一年多以来，公众和大型制药公司对基于mRNA的治疗方案的兴趣显著增加。
mRNA疫苗在2020年成为头条新闻，因为它们在制药业应对COVID-19方面发挥了重要作用。传统的病毒疫苗通过注射弱化的、不能复制的病毒来递呈抗原并诱导免疫反应，而mRNA方法引入了工程mRNA - 单链mRNA分子，为细胞提供产生蛋白质的生物学指令。
两种基于mRNA的冠状病毒疫苗的功效 –分别由美国mRNA先锋Moderna以及辉瑞和德国BioNTech合作开发，后者是另一个mRNA治疗领域的早期领袖 – 显示了mRNA的临床疗效，以及这种疫苗“令人眼花缭乱”的开发、测试和进入临床的速度。
随着这些第一代疫苗继续在全球推广，基于mRNA开发的优势是显而易见的，激增的、针对传染病的mRNA疫苗的研发就是另一证据，行业分析师预计其它治疗领域对构建mRNA平台的兴趣将不断增加，主要在肿瘤、罕见的自身免疫性疾病以及神经退行性疾病等领域。
评估mRNA在传染病疫苗中的优势
GlobalData肿瘤学和血液学分析师Jessica McCormack表示:“(COVID-19)引起了(全世界)对这项技术的关注。”他说，“这对其它传染病有很大的帮助。就传染病而言，我认为[mRNA]似乎是它的发展方向。”
尽管研究人员对mRNA疫苗在广泛的病毒性疾病(从HIV到丙型肝炎)中的潜力持难以置信的乐观态度，但要证明mRNA疫苗相比人们更了解的减毒活疫苗、灭活疫苗和偶联疫苗的有效性仍有一段路要走。
Moderna和辉瑞/BioNTech的疫苗是第一批获得主要监管机构紧急批准的基于mRNA的疫苗，来自全球CVOID-19相关的真实世界数据将在验证其对冠状病毒和其它病毒的长期疗效和安全性方面发挥重要作用。
另一方面，十年或更长时间的对于mRNA方法的优化被用于疫苗开发的研究，帮助使用该技术快速开发了SARS-CoV-2疫苗。
“[Moderna和辉瑞/BioNTech的疫苗]是在大量研究mRNA的基础上发展起来的 – 包括在肿瘤疫苗和其它传染性疾病中的研究，”McCormack说，“我认为如果没有这些大量的研究，这是不可能实现的。而资金的投入量也是前所未有的。”
但无论如何，传染病领域似乎正处于mRNA革命的边缘 - 根据GlobalData的研究，目前有44个正在进行的评估mRNA疫苗的临床试验，其中23个与传染病有关。
受全球对抗击冠状病毒的新方法的巨大需求的推动，COVID-19试验占传染性疾病mRNA研究的60%，但对其它病毒显然也有相当大的潜力。
mRNA疫苗在传染病领域形成势头
虽然在许多早期试验中诱导的免疫反应并不令人印象深刻 – CureVac的狂犬病疫苗CV7201的首次人体试验就是一个很好的例子 - 但对制剂和分子设计的逐步优化正在持续帮助提高其抗病毒免疫效力。
早期mRNA领导者Moderna希望通过将其mRNA方法引入季节性流感市场，在COVID-19发展势头的基础上，同时推进其在其它传染病领域的临床项目。
去年，该公司宣布其疫苗候选mRNA-1647在巨细胞病毒(CMV)的二期试验中取得了积极结果，这种先天性病毒是导致婴儿出生缺陷的主要原因之一。试验发现，该疫苗是安全的且具有良好的耐受性，同时报告了12倍的中和抗体滴度提升。
候选产品预计将在2021年进入II期试验，Moderna表示，巨细胞病毒项目展示的一个好处是编码不同病毒蛋白的mRNA可以包含在一个疫苗中，允许生产多聚体抗原，这在传统疫苗中很难达到。
Moderna在其网站上说:“我们的巨细胞病毒疫苗包含6个mRNA，其中5个编码5种不同的蛋白质，它们结合形成一个五聚体蛋白复合物，这是一种潜在的、对巨细胞病毒免疫保护至关重要的抗原。”
虽然CureVac的第一次狂犬病疫苗试验可能令人失望，但这家德国生物制药公司在临床项目上的后续工作已经显示出了新制剂技术的优化速度。
该公司将疫苗重新包装在脂质纳米颗粒外壳中，并报告了一项新的I期试验的阳性数据，在该试验中发现，极低剂量的疫苗被发现具有良好的耐受性，并显示出强大的获得性免疫反应。
快速的mRNA发展，以应对新出现的病毒威胁
除了新兴的mRNA疫苗的临床潜力外，mRNA技术在候选疫苗的选择和开发速度上也具有明显的优势。mRNA疫苗开发人员在硅（in silico，在计算机）中设计抗原的能力允许更快地测试候选疫苗，因为他们避免了传统疫苗开发中复杂且耗时的细胞培养生产以及基于发酵的目标病原体或抗原制备。
“2019年12月31日，COVID-19被确认，”麻省理工学院生物工程研究员Joshua Peters去年在总结Moderna的SARS-CoV-2疫苗研发的闪电速度时指出。
五天后，获得了病毒基因组的完整序列。8天后，COVID-19候选疫苗 - mRNA-1273 - 在Moderna最终确定。在63天内，Moderna在NIH主导的一期研究中给予了他们的第一剂药物。考虑到开发一种疫苗的‘平均’时间是10 - 15年，这是通过科学和监管考验的光速加速。”
Moderna和辉瑞/BioNTech在去年取得了令人难以置信的疫苗研发速度，这甚至无法与在一场传染病爆发时观察到的mRNA疫苗反应速度相提并论。这一称号属于诺华(Novartis)。2013年，该公司为了应对禽流感的爆发，仅用了8天时间开发了一种候选疫苗，进行临床前测试。
2013年的RNA生产缺陷意味着，在2015年诺华将其疫苗业务出售给葛兰素史克(GlaxoSmithKline)之前，该疫苗从未进入人体试验，但这无疑是对硅（in silico）mRNA设计的速度优势的有力概念证明。正如COVID-19所证明的那样，这可能使mRNA平台在应对快速发展的病毒暴发时，比其它疫苗开发方法具有更大的优势。
mRNA能进入肿瘤和其它适应症吗?
传染性疾病可能是mRNA疫苗当前的热门话题，但该技术有潜力为治疗更广泛的适应症带来好处。十多年来，mRNA已经成为治疗性肿瘤疫苗研究的重要组成部分，BioNTech等公司正开始对罕见的适应症(如自身免疫性疾病)进行临床前研究。
鉴于大量未满足的需求和该领域的丰厚利润，免疫肿瘤治疗是迄今为止mRNA疫苗开发最”繁忙”的治疗领域，这也许并不令人意外，根据GlobalData的数据，目前正在进行的21项mRNA人类试验都涉及肿瘤研究。
但是用mRNA疫苗治疗肿瘤和免疫预防传染病是完全不同的两件事 – 肿瘤疫苗通常是作为治疗手段而不是预防手段开发的。
它们的作用机制是让临床医生对患者肿瘤上发现的几种突变进行建模，从患者免疫系统的独特特征中获取进一步的信息，以帮助诱导最强的免疫反应。
这是个性化mRNA肿瘤疫苗的广泛基础 -可以用于更大的患者群体的“现成选项”正在研究中，但由于肿瘤之间复杂的个体生物学差异，即使是在同一肿瘤类别中，可能还会有很多不同。
“肿瘤是非常不同的，”McCormack说。“你可以从两个不同的人身上对同一类型的肿瘤进行活组织检查，你需要靶向该肿瘤以引发有效免疫反应的方法可能会有所不同。这是个大问题。我的感觉是，个性化的方法可能是它的发展方向。目前唯一获批的治疗性肿瘤疫苗，即用于前列腺癌的疫苗– Provenge，不是mRNA疫苗，。这就是一种个性化疫苗。
“[针对个性化疫苗]有许多不同的因素需要考虑。例如，你必须考虑生产时间而不是考虑传染因素。如果病人的肿瘤发展非常迅速，那么你是否有时间从他们的肿瘤中提取样本，为他们准备这种个性化的疫苗，并在他们的病情发展到无法有效治疗之前把疫苗注射回去?”
从默克(Merck)与Moderna的战略合作，到罗氏(Roche)与BioNTech的联盟，大型制药公司开始建立合作伙伴关系，参与到mRNA免疫肿瘤学领域中来。创新的生物技术公司与大型制药公司联合是特别合适的，因为许多个性化肿瘤疫苗将与现有的治疗疗法(如默克的Keytruda和罗氏的Tecentriq)联合使用。
这些早期的mRNA肿瘤疫苗研究(目前还没有项目超过II期试验)已经获得的零散结果令人失望 -在2020年夏天，BioNTech和罗氏透露mRNA疫苗 RO7198457结合Tecentriq的1b试验在实体瘤患者中的反应率仅为8%。
但行业仍看到了mRNA肿瘤疫苗在未来有所突破的曙光，尤其是Moderna的mRNA - 4157, 结合默克的Keytruda，其在纳入十名颈部鳞状细胞癌患者的小规模I期研究中，取得了50%的反应率 – 这家生物技术公司希望在纳入更多患者的后期试验中重复这一积极结果。
mRNA：为突破而赛跑
随着主要制药公司的参与，以及mRNA在抗击CCOVID-19方面的作用对投资的刺激，“竞赛”开始转变为争取第一个获得批准的mRNA肿瘤疫苗，并扩大其在传染病中的使用。
免疫肿瘤治疗特别的挑战可能在于探索正确的治疗药物的同时，找到合适的病人，而个性化肿瘤疫苗的发展可能导致可获得性的问题，因为他们将非常昂贵，需要在专业医疗中心给药，潜在地影响初步接受，这与创新的CAR-T细胞疗法的情况相似。
尽管如此，潜力仍然存在，而且在未来的几年里，渐进式的优化可能会使其成为一种革命性的新治疗类别。
McCormack说:“你不太可能在[一种mRNA肿瘤疫苗]通过批准后，成为针对每个人的一线治疗方式。”
“即使你只能找到一小组起作用的病人，这也是成功的。总的来说，医生对疫苗的热情比其它东西要低一些。我们在COVID-19疫苗上看到的成功可能会改变人们的想法，但传统理念可能需要一段时间才能被过滤掉。”
新闻来源：https://www.pharmaceutical-technology.com/
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