用于先进治疗方案的QbD：提高晚期临床成功率，赋予工艺灵活性
本文节选自《Quality By Design for Advanced Therapies》，内容有删减。由于水平有限，不当之处，还望谅解和指正。详细内容，请参考原文。
先进治疗方案，包括再生药物，正在向商品化和获批上市进发，而一些重要意见领袖先前对于更好地了解目的产物质量特性（QTPP）和关键质量属性（CQA）重要性的预警，现在愈发响亮。晚期临床延迟、重新定向、甚至放弃临床项目都可能与质量问题有关，而其主要在于对工艺和产品的理解不够充分。因此，重新审视质量源于设计（QbD）方法的优势，以优化并了解生产工艺，对于将质量构建于工艺是基本要求，其可提供一个框架，以在此框架中可以确定质量问题的早期迹象。
近年来，细胞和基因治疗行业经历了令人难以置信的增长，取得了多个重大里程碑，包括用于血液肿瘤治疗的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗从早期临床成功到获批上市的快速进展。这些发展是风险投资公司和制药公司持续投入的催化剂，包括Gilead以119亿美元收购Kite Pharma、Celgene以90亿美元收购Juno Therapeutics以及其它数宗大型交易。
与此同时，一些意见领袖也在积极分享来自生物制药工艺和控制领域的经验教训，以加快这些独特疗法的发展路径，解决尚未满足的医疗需求，特别是通过QbD的迭代过程。QbD过程是在2006年发布的指导文件中建立的，用于解决药物开发、质量风险管理和质量体系的问题，以应对日益复杂的生物制品的开发。该方法的价值已经得到了全世界监管机构的认可。三年前，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）报告了一项为期5年的联合试点计划，以评估使用QbD过程开发的产品的市场授权申请。统一方法的市场优势在产品了解和加快审批方面都很明显。
考虑到临床开发晚期失败的风险，采用合理且务实的方法确定产品规格 -以质量为驱动，但也足够灵活，以适应宽泛的检测范围和不断扩大的疗效数据 – 对于个性化药物需尤其谨慎。这就引发了两个问题：是什么挑战阻碍了这种方法被用于细胞和基因治疗？对QbD原则进行有目的的改进，是否能像对其它生物产品一样，给这个尚处于早期阶段的产业带来同样的益处？
实施的挑战和潜在的调整
采用一个用于先进治疗方案的QbD框架时，必须解决的基本问题包括：
个体治疗的个性化本质，对其而言，即使使用受控的工艺，患者群体的细胞物料和最终产品仍可能存在巨大的差异性。
对作用机制（MoA）及其与可测量的产品属性（如细胞因子和/或细胞标记物的存在）的联系，了解有限
生产过程的复杂性，对平台的全面理解以及众多变量之间的潜在相互作用并没有得到很好的理解
缺少用于监控关键工艺参数（CPP）的稳健工艺分析技术（PAT），其需针对细胞扩增和其它相关工艺，实现在线或微型化监测
产品类型和产品针对性问题的多样性，阻碍了技术和专门知识从一个生产工艺或产品直接应用到另一个
许多细胞/基因疗法在本质上都是个性化的，因此一个系统的、数据驱动的CPP和CQA连接方法可能会受到供体差异、样本容量可用性和样本数量的阻碍。另外，CPP与患者预后的直接关联也很困难，这意味着CPP和CQA相关性的确定将更加复杂。虽然传统生物制药实践中，通过多次重复运行的叠加，可建立一个“黄金批次”标准，但在这里可能不适用。不过，收集来自多个患者的参数和预后结果，可以更好地理解工艺设计空间，即在此空间内，产品可以被认为是安全且有效的，可通过生命周期管理的“考验”。这种“扩大”的解释包括了放行标准输入值的不断演变，既考虑到“活”产品不可避免的属性（如由于生长动力学或其它方面的因素，而引起的培养工艺或时间线的差异），同时标准可随着患者数量随时间的增加而不断收紧。
应用设计源于质量（QbD）的第一步是定义质量目标产品特性（QTPP） - 可保证质量、安全和功效的特征。其次，通过风险评估，确定满足QTPP的关键质量属性。第三，确定影响关键质量属性的关键工艺参数（CPP）和物料属性（MA），并在设计空间中量化其对这些属性的影响。第四，开发控制策略，以确保CPP保持在“正常操作范围”内，保证高质量产品的生产。第五，在大规模的生产设施中对工艺进行验证，并在生产过程中进行连续的检测，并随着工艺知识的增加而改进。该图既包括已建立的、针对所有治疗药物的QbD过程分析共同点，也包括针对细胞治疗工艺的特定分析，但有些部分的参数此处可能没有显示。
许多细胞/基因疗法靶向复杂的通路和生物系统，如免疫系统，在这些系统中，主动的发现仍经常发生。因此，可以理解的是，一个明确的MoA可能并不总是显而易见的，会使将其与此类产品的QTPP、CQA和CPP进行关联具有挑战性。MoA缺乏清晰度不应限制高效疗法的发展过程或临床进展。历史经验已经证明，模型生物体并不总是能直接指示人体临床成功与否，因此不能依靠延迟的“未来”研究来产生有效的证据。相反，结果应该提供一个经考量的机会，以使用可阐释潜在标记或参数的额外数据，建立原始临床假设和实验设计（DoE），同时为可能因信息不全而被驳回的事件（以及不必要的未来批次检测）提供实用见解。
用于监测pH值、溶氧（DO）、葡萄糖浓度、细胞密度和其它生物制药CPP的PAT设备在小型化和集成化方面取得了很大进展。然而，细胞和基因治疗通常需要更高水平或破坏性的检测设备、分析和分离技术，如流式细胞术、代谢组学、筛选及类似的技术 –其分析内和分析间的重现性往往较低。获取和实现此类平台的成本、冗长的分析时间和数据解读的复杂性，使得这些方法难以用于受控的回路或有效的管理策略。
还要注意的是，每一个非封闭、入线或在线交互的取样事件都会使宝贵的自体产品面临污染的风险。QbD方法的整体风险评估应该确定无害的近线或离线测量，结果数据可以提高对工艺动力学和差异的理解。另一种选择是，当由于无法获得患者样本或潜在变量数量繁多而无法进行统计驱动的DoE时，可开发用于这些生物系统的更具预测性的数学模型，以提供相关读数，作为支持数据。
实施效益
如果对于细胞及基因疗法复杂性和局限性的更宽泛的QbD理解能够成为标准，产品知识和创新的潜在效益将远远超过实施过程中所涉及的风险。两个基本的结果是：
提高了增强化学、制造和控制（CMC）文件包的深度和发展
晚期引入技术创新的可及性和可行性
晚期甚至获批上市的产品，如诺华公司的Kymriah（tisagenlecleucel）和BlueBird的Zynteglo（编码βA-T87Q-球蛋白基因的自体CD34+细胞）都经历了生产挑战，基因产品不符合规格（OoS）导致上市延迟和收益减少。这并不是说QbD可以解决所有这些复杂、费解和多因素的问题。但是，增强对产品及其生产过程的了解，可以在OoS发生时，提供主动改进和知情决策的途径。对许多生物制药来说，增加控制和产品知识已经成为保护患者安全的监管进步的基础，对于先进治疗产品来说，也应该是一样的。
对于处于晚期或获批的工艺来说，最大的潜在影响可能是在有限的监管监督、文件编制和审查时间下，引入和试验可比较的、改进的物料和新的工艺设备 - 正如“良好表征的生物制剂”范式的出现一样。如果一个良好表征的QTPP是基于功效结果的，有精确的CQA和历史记录的CPP控制产品和工艺设计空间，那么，对生产中使用的辅助材料、设备和技术进行变更应该是可以接受的，甚至是建议的，以保持“一流“”产品。提高的工艺灵活性可以实现节省CoG的方法，并促进及时的原材料质量升级。它还将促进设备创新 – 而更重要的是，迅速发展的目的适配技术，回应了行业的呼吁，可解决与样本体积小、PAT可负担性、无菌性和连接性相关的迫切需求，这将在尽可能短的时间内逐步带来效益，而不是几十年后的未来。
前进的道路
“活的”疗法需要“活的”开发、商品化策略，且法规应能在新信息到来和新技术开发时，相应地调整和发展。将创造性的思维应用到细胞和基因治疗产品的QbD原则中，是迄今为止避免忽视其价值、或错过其潜在效益的最佳选择。为满足未被满足的临床需要，提供“应急”而“安全”的治疗药物，彻底的风险评估和有远见的问题解决方式，将是先进治疗方案成功的关键。有鉴于制药行业“快速失败”（fail fast）的座右铭，这个市场必须经过深思熟虑的优化，并体现出切实可行的修正：“更快纠正”（Correct faster）。
原文：K.Bure,Y.Lipsitz, M.Lowdell, et al., Quality By Design for Advanced Therapies. BioProcess International, 2020, 18(5): 20-24.
扩展阅读：