如何评估生物工艺的稳健性
本文节选自《Assessing Manufacturing Process Robustness》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
一种结构化的评估过程可以用于确定生物药生命周期工艺验证要求的遵从性。
国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)协调准则重塑了药品监管格局和药品发展。ICH指南Q8-Q12(1-5)和正在开发的指南，如ICHQ14(6)，已经应用科学、风险管理和质量体系来提高工艺和产品质量。
2011年，FDA修订了工艺验证(PV)指南，将ICH的概念扩展到了药品生命周期，该方法目前正应用于清洁验证和其它生产领域，包括临床试验。
本文提出了一种独立的结构化评估过程，该过程使用数据来深入了解产品的可持续性和风险。它侧重于批内和批间变异性的评价，可应用于大分子和小分子药物。该审查过程涉及全面的工艺评估(即历史数据审查和端到端的生产工艺数据收集); 广泛的过程监测和表征运用，使生命周期质量差距得到解决。评估过程提高了产品和工艺知识的水平，同时大大降低了潜在的失败风险。
文件和方法
基于2011 FDA工艺验证指南和相关ICH指南，该评估方法需要使用基于标准统计和数据可视化工具的分析和解释方法。该方法允许在任何时候，由产品所有者和监管机构，利用标准的统计工具，对结果进行验证。所有准备、转换和分析的数据集都应经过数据验证程序，以确保数据的准确性和完整性。
评估要求的文件包括：
标准操作程序
主记录
执行的批处理记录
目前的规格
分析测试方法和测试方法验证
分析结果
年度产品质量审查结果
调查报告
产品召回
现场警报报告
产品投诉
变更控制
稳定性报告
产品开发报告
提交档案
工艺性能确认(PPQ)方案和报告
设备质量确认报告
该评估使用当前监管标准进行验证(例如，来自FDA、欧洲药品管理局、加拿大卫生部和世界卫生组织的要求)。它还使用了石川（Ishikawa）因果图、科学原理核对表、决策树等工具和方法，以及Minitab或JMP软件等支持性分析和统计工具。
该评估侧重于分析从工艺验证生命周期的三个阶段获得的信息和知识：工艺设计、工艺性能确认以及在商业化生产期间的持续工艺验证。其分以下两部分进行：
A部分涉及全面的法规遵从性审查，仅关注与生命周期相关的生命周期法规指南(包括ICH Q8、Q9和Q10)以及未来的行业趋势(包括ICH Q12、Q13(10)、Q14)的遵从性，以及它们如何协同工作。
B部分是对当前过程控制(7步产品评估过程)的诊断性研究，其结果是确定当前控制策略的充分性。
A部分：合规性审查：遵守FDA工艺验证和ICH指南
一项全面的合规性审查旨在基于观察和现有数据，总结和确认对FDA工艺验证指南、ICH和其它新指南的遵从性。最近的ICHQ12文件允许使用生命周期指南进行无缝审批后变更管理。因此，遵循生命周期指导对于持续的操作灵活性和遵从性变得更加重要。
阶段1，工艺设计评估，包括以下步骤:
根据ICH Q8确定质量目标产品特性和关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP)的合理性
根据ICH Q9应用质量风险管理工具
记录关键生产设备适用性评估
确定变异性的程度和理解
记录产品控制策略
确定规模的影响
阶段2，工艺性能确认审查，包括以下方面：
工厂的设计考量以及公用设施和设备的确认
根据ICH Q14，按分析质量源于设计(QbD)原则，对分析方法进行验证
利用所有相关研究的累积数据，建立PPQ生产条件
提供足够统计可信度的批次和样品数量
统计性工艺性能指标的应用
针对生产过程处于受控状态的清晰文件证明
阶段3，持续的产品工艺验证，包括以下方面:
对CPP和质量属性的持续监测和取样保持在工艺确认阶段建立的水平，直到获得足够的数据
一个正在进行的项目是收集和分析产品和工艺数据，检测非计划的工艺偏离项
确定工艺稳定性和性能的数据采集计划和统计方法应足以识别工艺中的变异性，以指示可能的工艺改进
对商业化生产过程中的失败、不合格和趋势进行评审
B部分：控制策略评审：7步传统产品评估
B部分包括如下7个步骤：
确定变异性的来源 (步骤1)
变异性是由与材料、方法、机器、检测、人力和自然有关的因素引起的。在生产中，这涉及到材料属性、制剂和相关的工艺参数，包括规模放大因素、工艺设备、检测方法、人员以及工厂/公用设施 (图1)。整体的CQA变异性是单个部分的变异性的结果。
图1. 变异性的来源。CQA为关键质量属性。
一种因果关系技术被用来识别可能对CQA产生影响并影响患者的潜在因素(即标签声明CQA)。评估包括设备、人员、工厂/公用设施的因素和属性，如图2所示。
图2. 设备、人员和工厂/公用设施/环境因素的风险分配示例。CQA是关键的质量属性。WIP为半成品。
关键性赋值 (步骤2)
通过因果法确定风险因素后，使用风险评级决策树(图3)对风险评估过程进行分析。关键性赋值应与产品/制剂特性相适应。除了任何会影响患者的特定产品CQA外，评审至少应该评估变异因素对CQA的影响。风险评估必须涵盖所有属性。
图3. 风险评级方法
采用数据驱动的半定量风险评级系统(图3)的决策树用于为每个元素确定未检查的影响因素(图2) 排序。当评定值较高时，需要进行额外的检查。
差距评估（步骤3）
基于决策树的评估(步骤2)确定建立的每个属性的当前控制策略是否由相关阶段1研究(例如，实验设计，开发批次)的累积文档数据支持。之后对为控制和缓解已鉴别的风险因素而制定的控制策略进行评审，以确定缺失的部分。
该差距评估还评估现有的控制策略是否基于来自原始和后续工艺设计研究的客观信息/理论基础和数据。是否需要建立额外的控制，包括生产过程控制，是在差距评估结束时确定的。
差距评估还确定建立的当前控制策略是否得到所有相关研究(例如，设计实验、开发批次和PPQ批次)的累积数据的支持。对为控制和缓解已确定的风险因素而制定的控制策略进行审查，以得出结论，然后确定其它风险和建立额外控制(包括生产工艺控制)的必要性，以启动针对产品的强化取样和测试阶段3a计划。
生命周期评审和阶段3a监测批次执行(步骤4)
生命周期评审应该基于可用的生命周期数据，确定当前工艺是否在最初建立的控制策略中可一致地运行。控制策略差距评估步骤还可以确定是否需要额外的控制或确定支持数据中的差距。生命周期评审将确定是否有任何商业化产品数据可支持所确定的差距。
来自工艺验证生命周期所有3个阶段的数据(例如，实验设计、生产试验、统计分析、年度产品评审和商业化批次数据)可能有助于制定基于风险的控制策略，适当地减少变异性的来源。来自足够相似的产品和工艺的以往可靠经验的数据也可以用来支持控制策略。
在阶段1 QbD、阶段2设备/工厂/公用设施和PPQ以及阶段3持续工艺验证中发现的数据差距，要求根据阶段3a方案制定取样和测试计划，以进一步利用充分的、具有统计意义的数据集进行预测。
阶段3a取样/测试计划的类型是基于已确定的产品/工艺差距开发的。阶段 3a研究的重点是尚未表征的工艺，或尚未确定变异性的工艺。必须收集和测试大量的数据，并由负责产品阶段1生命周期的技术运营团队执行监测方案。收集到的阶段3a生命周期监测数据支持已鉴别的差距，或支持产品现有的阶段1数据差距的完结。
数据驱动、科学可靠的阶段3a监测可实现以下功能：
持续改进产品控制策略
收集和评估信息和数据，以便能够检测到变异性的来源，如FDA工艺验证指南所建议的
根据ICH Q8 (R2)，弥补早期产品开发期间未解决的表征差距，并满足QbD标准
按照FDA工艺验证指南的建议，确定批内和批间变异性
按照FDA工艺验证指南推荐的建议，开发针对阶段3b监测的基线
ICH Q10建议管理产品和工艺知识，从开发到商业化直至停产。监测批次增加了产品的知识体系。FDA的工艺验证指南允许对足够相似的产品使用可信的经验; 因此可以采用统筹法进行监测，所得结论可用于同类产品的控制策略改进。
差距评估后制定的3a阶段数据收集方案(12)能够对产品进行深入的统计评估。3a阶段的评估还将为产品的持续3b阶段项目提供基线。该方法支持组织为产品做出科学和基于风险的持续工艺改进决策的能力，以及识别QbD开发应该关注类似制造工艺/产品的领域。3a级监测措施是根据即将修订的ICH Q2/Q14和拟议的美国药典通则<1220>分析性QbD框架开发的，该框架要求识别不良趋势。通过持续监控，采取主动措施，促进持续改进和变更控制。
历史数据收集步骤（5）
广泛的数据收集步骤包括来自开发、工艺性能确认和商业化生产的批次数据。新的数据库将包括可能影响CQA的潜在变量。这将包括，但不限于，材料、上游和下游工艺参数、设备参数、保存时间、操作变量、操作/分析人员、仪器、记录的重量/时间、工厂/公用设施参数和事故。这一步将包括广泛的数据集收集、数据集审查、以及针对随后的统计分析的数据准备。
因此，必须开发数据库，使其最大限度地利用现有的产品/工艺数据进行多元统计分析，如相关性。数据库是针对可能影响CQA的变量而创建的。该数据库将被用作阶段3b趋势和进行中的产品信号检测的起点，产品在评估后可被确定为是稳健的。
统计分析（步骤6）
对从阶段3a强化取样和历史批次中收集的数据进行统计分析，以确定CQA变异性潜在来源的影响的模式以及见解。可以利用Minitab和JMP等统计软件工具。分析决定所收集数据集的充分性和适用性，以支持当前的控制策略。分析首先试图确定最初制定的控制策略是否充分满足当前标准。
然后根据从商业生产批次数据中观察到的相关性和趋势来确定增强需求。此步骤包括批内和批间变异性的评估，以及可用于尽可能降低变异性的相关控制。统计评估可以确定模式以及对CQA潜在变异来源的影响的见解。
统计评估试图解决通过阶段3a强化监测和分析确定的每个属性差距。然后根据新识别和生成的数据更新评级表，如表1所示。
表1. 评等前、后示例。
结果的解释 (步骤7)
解释生成基于统计分析的可操作建议。数据驱动的估计允许获得深入的产品/工艺理解，证明产品的稳健性，并符合监管机构的预期，即科学和数据用于产品和工艺决策。该判定是基于通过评估历史数据和阶段3a监测批次产生的强化结果而鉴别出的数据信号。
当有足够的数据时，可以根据风险对所看到的信号 (即CQA、关键性能参数和CPP)进行分类。所有的信号都是不同的，黄色的信号需要不同的行动计划。评估建议的行动基于实际相关性和信号的统计强度。因此，这种审查过程使组织能够对产品的可持续性进行数据驱动的论证。
总结
方案驱动的产品评估密切分析生产过程，以确定当前的控制状态，理解并解决验证状态完整性的差距。该项工作还决定了工艺的健壮性，允许进行业务决策。评审为以下三种行动之一提供了明确的数据驱动输入:
开发阶段3b监测程序，在产品被确定是可靠的情况下
制定阶段1持续改进计划，或者
制定阶段1修正计划
“7步计划”是降低商业化产品风险具体的第一步。结合大量的生命周期数据和新生成的3a阶段数据(如需要)，可以进行多变量分析，并为产品建立更新的设计空间。可以将7步稳健性评估视为一种有助于业务连续性的练习，其对组织具有巨大价值。
原文：A.Pazhayattil, S.Sharma, A.Galande, et al., Assessing Manufacturing Process Robustness. BioPharm International, July 2021 Issue, Volume 34, Issue 7.
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