连续生物工艺在先进治疗领域的未来发展
本文节选自《The Future of Continuous Bioprocessing: The Modernization of Advanced Therapy Manufacturing》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
先进治疗领域的进步弥补了对严重和危及生命的疾病进行治疗的希望。与此同时，已有10种基因和细胞治疗产品进入市场，超过1,100种先进疗法正在研发当中。此外，它们的应用正在从罕见和超罕见疾病扩展到更常见的适应症，后者的患者人数更多。因此，对先进治疗产品的需求也将会增加。
生产工艺必须经过现代化升级，以适应这一目的，克服现有生产方法的局限性，如可放大性有限、病毒载体产量低、耗时以及成本极高的物料来源。由于病毒载体制造能力预计仅为未来十年所需能力的5-10%，具有高成本效益的工艺强化变得更加重要。此外，支付方不接受这些先进疗法的高昂价格，使其商业化面临风险。最近，蓝鸟生物 (Bluebird bio) 在未能与德国卫生当局就治疗价格达成协议后，从德国市场撤回了针对一种罕见血液疾病的基因疗法。
连续生物工艺已经引入了稳健且高效的生物药生产。尽管由于先进疗法的复杂性和多样性，并没有一种方法可以解决所有先进疗法的挑战，但连续生物工艺为强化先进疗法的生产提供了一些相当有应用前景的因素：体外治疗需要转染和细胞扩增，而体内治疗只需要载体生产。自体细胞治疗需要小规模生产，而异体细胞治疗需要大规模生产。病毒或非病毒载体的选择以及载体类型将直接影响到上、下游生产工艺。然而，连续生物工艺方面的智能集成将简化先进治疗的制造。
在上游方面，载体产量是关键，因为更高的滴度可促使向更小、更经济的生产工艺转变。目前，低产量的瞬时转染需要优化生产细胞环境。需要为悬浮细胞培养设计细胞系。封闭的生物反应器技术可以实现从贴壁到可放大悬浮细胞培养的转移，其工作体积可以从2 mL到2,000 L，因此，研发规模可以与生产规模相转变。另一种方法是使用稳定的生产细胞系。将所需的病毒载体成分和治疗性基因稳定整合到悬浮细胞系中，可以产生高功能的载体，避免昂贵的转染试剂和cGMP级质粒。
在下游方面，病毒载体收获和纯化技术需要更好的解决方案。载体生产通常会产生大量的污染物，包括宿主细胞DNA和蛋白质、空的和部分装载的衣壳，所有这些都会显著增加纯化负担。一般来说，纯化工作是一个耗时且成本高昂的过程，彼此独立进行。强化机制通过连接或连续操作，提高吞吐量，如多个纯化步骤 (连续层析) 的集成，从而减少了整个工艺中所需的独立步骤的数量。连续工艺可最大限度地降低引入污染物的风险，减轻针对外源性污染的工艺控制。
通过集成数字技术实现上、下游工艺的自动化，进一步改变了这一领域。实时数据采集和分析可通过即时反馈调整，调节生产过程。这种协同作用将使先进疗法的生产实现现代化，并最终提供足够的和负担得起的先进疗法。
尽管具体的指导方针仍有待制定，先进疗法的创新生产工艺的进步得到了监管机构的广泛支持。先进疗法是独特的，制造商和监管机构需要独特的方法。
原文：K.Hahn, The Future of Continuous Bioprocessing: The Modernization of Advanced Therapy Manufacturing. Contract Pharma, 2021.
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