细胞和基因治疗：未来十年解决6个挑战的路线图
本文节选自《A Roadmap To Solving 6 Challenges OverThe Next Decades》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
在过去的一年中，细胞和基因疗法的发展取得了显著进展，新疗法获得批准，它们在临床空间被更多地应用，此外，还包括应对COVID-19的RNA疗法的增长。
这一进展将促进更好地理解疾病的潜在生理和病理，并提供更多的个性化治疗，特别是针对罕见的适应症。此外，细胞重编程、基因编辑和生产方面的进步意味着可负担得起的现成(异体)细胞和基因疗法将在全球范围内被用于更广泛的疾病和用途。然而，实现这一结果的道路是、也将是艰难的。
在本文中，我们将总结影响细胞和基因治疗领域的六个主要问题，并为生命科学公司取得成功提供建议。
1. 早期研究：更好地理解患者和适应症
多种细胞和基因疗法正在开发用于罕见和遗传性疾病。然而，这些适应症的临床前模型的预测价值往往很差 (例如，与患者相比，体内模型的持续时间有限)，导致它们在临床环境中的转化有限。这些模型的持续时间通常很短，不能准确反映患者在参加试验或治疗时的状况。伴随而来的是来自生物标记物或剂量反应研究的替代检测的有限数据，这些数据可用于首次人体试验中预测异速比例。最后，公司需要通过一系列结果衡量标准，对临床前研究的结果进行强有力的检查，以确定它们是否足以鼓励进入临床试验。
细胞和基因治疗开发商需要专注于从遗传和分子角度理解疾病的潜在病理，以模拟潜在疗法的生物学特性和效果。这需要对多组学研究进行投资，并使用人工智能和大数据分析来建模以及预测疾病的发生和进展。这些工具可以更好地鉴别目标抗原，提供真正的个性化医疗。在更常见的适应症(如阿尔茨海默病)中，更大的患者群体可以被分解，以关注导致对新干预措施更大响应的相关因素。此外，组织应将调查扩大到新的、目前服务不足的适应症以及孤儿适应症，以尽早利用新技术，并占领新的市场。这些新数据包的智能使用将为研究人员提供细胞和基因治疗开发的关键见解。
2. 临床试验：更“聪明”的设计，以支持研究的执行
细胞和基因治疗的目的往往是解决患者群体较小的罕见和孤儿适应症。寻找足够数量的患者进行研究，以建立新型治疗平台的安全性，对于传统研究设计来说会有不小的问题。由于可用于建立治疗群体的患者数量较少，统计能力有限，因此很难确定剂量反应曲线。同样，传统的随机对照试验在危及生命的适应症中可能并不适合或在伦理上不能被接受。
开发商需要创新，以提高研究的效率，并加快在需求未得到满足的患者中的实施。为了做到这一点，细胞和基因治疗公司需要与监管机构在开发道路的早期就展开合作，创建和完善假设的研究设计，如减少分层患者组的群体规模。一旦研究设计达成一致，就需要在临床试验过程中保持良好的沟通，因为要收集有关试验执行和结果的知识。FDA在IND前会议期间提供早期讨论，以讨论临床研究，并针对CBER产品的监管建议进行初始针对性接触。
为了扩大早期安全性研究中可招募的患者数，开发方应考虑在早期安全性研究的同一试验中纳入多个类似适应症(如慢性炎症)的篮子型设计，以加速其完成。这可以通过建立和/或使用患者登记来鉴别潜在的受试者。开发商应促进与患者倡导团体和机构的关系，以帮助提供教育材料和论坛，使公众和医疗专业人员了解相关疾病和这些新疗法的基础。
通过使用适应性/灵活性试验设计，减少研究时间和群体规模，也可以加速研究执行。通过维护前期试验的数据库来细化预期的标记水平，为设计研究群体提供了增强的理论依据。在寻找流行性较小的适应症的患者时，这种方法也有一个商业基础，以获得和保持优势。招募并按时完成的研究更有可能成功。最后，这种方法向监管机构保证，您正在努力以最大限度地从参与研究的每个患者收集数据。
3. 生产和供应链：缓解瓶颈
细胞和基因治疗的生产是一个复杂的过程，需要专业的制造承包商，其拥有熟练的劳动力，并使用昂贵的试剂和设备。在建立生产循环，为早期临床研究生产材料，以为后期研究放大生产规模，并最终进入商业市场时，积压是很常见的。可负担的现成细胞和基因疗法的生产途径通常需要长达两周或更长时间，从收到起始物料到放行使用，可能需要多轮生产，以建立多个药物底物和最终药物产品库。这些生产运行也有批次不符合规格或因无菌性问题而损失的固有风险，这两者都与更多的工艺步骤数和/或手动操作有关。
生产工艺的规模放大和标准化必须在开发周期的早期就纳入考量，以避免在后期试验和商业化阶段需要大量生产时，面临昂贵且耗时的挑战。必须利用自动化来减少生产过程中的步骤数量。这将降低生产过程中的可变性、药物底物在容器之间转移时的产物损失，以及生产过程中的总体风险。细胞和基因治疗开发商需要为工艺设计在线和放行检测，以提高质量、降低成本，并加快放行节奏。
与此同时，需要尽早与物料供应商合作，以确保一致性、可用性和质量，消除供应链中的瓶颈。这可能需要提前12至18个月进行前瞻性的规划。最后，必须注重协调生产路径，使其与患者治疗安排和临床工作相一致，特别是对于保质期较短的产品。
4. 监管互动:消除不确定性的迷雾
传统上，随着开发商通过支持研究和产品设计的IND，准备试验和许可的监管批准一直是繁重且不明确的。幸运的是，现在市场上已经有多款细胞和基因治疗产品，开发商和监管机构可以遵循这些产品的示例路径。监管机构已经为细胞和基因治疗产品的研究和批准开发了加速途径。例如，开发商可以为旨在解决未满足的医疗需求的产品申请再生医学高端治疗(RMAT)认定，此外，也有突破性疗法认定和快速通道认定，以提供加速的时间线和滚动审查。欧洲药品管理局(EMA)通过优先药品(PRIME)计划对针对未满足医疗需求的药品进行加速审评。
然而，每一个细胞和基因治疗产品在某种程度上都是独特的，监管互动还没有达到概括所有审批要求的“打勾练习”的水平。随着监管机构开始掌握这些新技术，新的生产或治疗平台也带来了额外的挑战。最后，尽管不同地区的监管机构针对高端疗法的监管路径日趋“和谐”，它们对于新产品审批所需提供的数据包仍可能有不同的要求和看法，这是公司在进行跨地区临床试验时，需要解决的问题。
公司需要从产品设计和测试周期开始，就与监管机构密切、公开地合作，以了解他们对批准细胞和基因治疗产品的要求。在跨项目进行组合决策时，他们应该考虑监管环境，并利用好针对需求未得到满足的疾病的快速发展项目。应该就如何利用技术和开发机制来收集真实世界的证据进行讨论。最后，虽然不同地区的监管机构正在进行协调，但该领域的公司需要游说，以提高国际标准化以及细胞和基因治疗产品监管的确定性。
5. 报销：实现细胞和基因治疗的真正价值
细胞和基因治疗可能会真正改变生命和/或挽救生命的结果，这是一种“一次性”治疗，可影响年轻患者的终身。尽管它们有能力为目前无法治疗的疾病提供解决方案，但广泛采用细胞和基因疗法的主要障碍之一是与其相关的极高价格。虽然目前一些CAR-T疗法每剂的费用在30万美元到50万美元之间，但某些基因疗法每针的费用高达200多万美元。
通过增量成本-效果比(ICER)来确定报销水平可能很困难，这种增量成本-效果比包括治疗成本与使用高端疗法后质量调整生命年(QALY)改善的差异。在这些疗法获批时，细胞和基因治疗公司可能仅拥有有限的临床数据。这使得很难估计它们在更长时间内的积极影响。也很难估计这些疗法在改变生活的慢性适应症中的真正价值。
ICER分析在确定患者总护理费用时也会产生误导。与对患者生活质量的影响相比，一些改变生活和慢性适应症的治疗费用可能相对较低，从而导致分析偏斜，使报销低于预期。此外，工作年龄患者的收入可能会减少，家庭成员的无酬照顾可能不会计入患者护理的总费用。例如，2017年帕金森病患者的医疗费用估计为24,429美元，非医疗费用估计为25,558美元。这些问题使得细胞和基因治疗公司很难实现产品的价值，也很难保持在该领域的投资。
公司可以采取一些战略和战术方法来帮助实现一致且适当的报销水平。这需要了解ICER等式的要素，以及它们如何对总报销水平的生成作出贡献。首先，重点关注那些真正需要长期持续护理而未得到满足的治疗领域，因为这些领域不太可能有广泛的护理标准来有效治疗这些患者。第二，确保你有健康经济学的能力来解决和优先解决付款人的担忧，并提出可靠的报销理由。建立监测新疗法有效性所需的工具和流程。如果它们不能立即可用，请确定将如何生成相关的度量标准。最后，与付款方合作，制定适合市场和产品的、基于价值的合同，反映患者护理的真实成本。
6. 商业化：扩大产能
细胞和基因治疗的临床研究和初步采用传统上会先发生在一些优秀的高等教育中心，其拥有高技能的工作人员以及专业的基础设施。然而，只有少量的卫生保健系统提供这种设施，导致这些产品在传统二级卫生保健中心的使用有限。细胞和基因治疗开发商需要认识到他们的产品在诊所使用时的要求，并相应地针对其更广泛的应用而定制项目。最后，采用新疗法需要有一个足够大的商业机会，证明对医疗保健系统的投资是合理的，以解决开发底层基础设施、人员配备以及管理需求的成本问题。
采用新的疗法需要与医疗保健提供者和周围的“生态系统”密切合作。细胞和基因治疗公司需要发展医院网络，提供培训，支持管理系统，并提供指导，以鼓励采用新的疗法和方案。细胞和基因治疗公司需要与医疗保健提供者合作，开发包括人员配备、组织能力和基础设施的护理途径，以支持他们的治疗。实施细胞和基因治疗会“破坏”现有的系统，需要在医院、生产商、物流公司以及材料供应商之间建立新的“通讯”线路。管理、培训需求以及IT兼容性需要尽可能地简化，以支持医疗保健环境中的所有涉众。您还需要与相关治疗领域的关键意见领袖建立并保持密切的关系，以了解临床思维和要求，以在高于当前护理标准的条件下，采用这些新疗法。相关销售和医疗团队需要具备足够的技能，并能够利用数字健康平台进行教育，使这些医疗保健提供者能够将这些新疗法纳入其治疗服务和患者护理版图。
总结
无可争辩的是，我们正在见证一场由再生医学领域的进步所引领的治疗学革命。在大多数治疗领域，细胞和基因疗法都有可能在重塑我们思考的方式以及药物和疾病治疗方法方面发挥着关键作用。然而，这些革命性疗法的成功之路仍然是铺满了技术和商业障碍，需要克服这些障碍，细胞和基因疗法才能实现其全部潜力。成功与否将取决于公司与监管机构、制造组织、供应商、支付机构和医疗保健系统建立新的关系。所有这些利益攸关方在某种程度上是相互关联的，需要密切合作，以建立一个广泛可获得的新医学领域。今天的“玩家”必须以不同的方式思考，以确保他们成为未来蓝图的一部分。
原文：P.Stroemer, P.Siciliano, Cell & Gene Therapies: A Roadmap To Solving 6 Challenges OverThe Next Decades. Bioprocess Online, 2021.
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