塑造多模式细胞/基因治疗生产的4个设计因素
本文节选自《Four Design Factors Shaping Multimodal Cell and Gene Manufacturing》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
细胞和基因治疗生产即将达到一个转折点。这种紧张关系存在于日益多样化的研究管线和针对单一产品大规模生产而建立的专用设施之间。随着越来越多的细胞和基因治疗产品走向商业化生产，这种“不兼容性”正在扩大，迫使生产商做出选择：要么投资进行重大设施改造和复杂的技术转移，以赶上行业的发展步伐，要么打破传统，探索多模式生产的潜力。
据CRB去年进行的“地平线：细胞和基因治疗行业调研报告”显示，有超过一半的细胞和基因治疗生产商计划在未来两年内采用多模式解决方案(图1)。随着病毒载体、自体细胞疗法和单克隆抗体(mAb)日益在研究管线中占主导地位，这些生产商表示，灵活性、可放大性和进入市场的速度正使他们远离专用性工厂，而现在的关键是随时准备行动 – 更要迅速行动 – 且不损害产品的完整性和患者的安全。然而，要实现这一目标，细胞和基因治疗行业必须实现对生产的思维方式的重大转变。
为多模式思维模式做准备
就像以前生物工艺行业的生产转变一样，这次也将是一波又一波的“转变”。回想一下mAb生产的早期状态，目前标准的系统和平台 (例如，悬浮细胞培养和一次性使用系统) 在当时面临着相当大的质疑。每一波开发的浪潮都为生产商和监管机构提供了一个机会，重新评估所涉及的风险，观察其优点，并适应新的、不可避免的生产变化。
多模式生产的第一波浪潮已经到来。它带来了在相同的工厂内部、同时进行多个治疗产品生产的专用车间的运营理念。第二次浪潮将把我们带得更远 - 正确地使用各个良好生产规范(GMP)车间，这些车间被设计成可针对不同的产品实现顺畅且高效的运行。
当我们向调查对象询问这种变化时，69%的人表示他们“重视”或“高度重视”车间级多模式生产的概念。然而，其中一些受访者强调了首先了解相关风险的重要性。这就是在工厂层面上从多模式生产中学到的经验是有用的。通过研究这些，我们可以更好地理解如何控制风险，以及如何实现将多模式生产带入生产车间的机会的最大化。我们CRB的专家深入参与了这项评估，他们确定了细胞和基因治疗公司车间级多模式生产的未来所需依赖的四个关键领域。这些领域是工厂流动、公用设施、清洁和消毒、以及设备周转和验证。
工厂流动
细胞和基因治疗生产商需要针对连续隔离而设计的系统。对于并行运行多个专用车间的多模式工厂，详细了解生产风险概况是关键。仅仅采用封闭式工艺是不够的。生产商应制定策略，确保在一个给定模式内和在一个工厂的不同模式之间的过程隔离。这主要可以通过采用物理隔离来完成；适当的供暖、通风和空调(HVAC)系统；高效颗粒吸收(HEPA)过滤；还有气锁和增压；等等。
在多模式工厂中，人员和支持物料的流动可以随着单个车间用于不同模式的运行而变化。无论是胸卡系统还是其它控制进出的机制，操作人员都需要能够根据生产的产品组合重新配置这些系统。标识提供了另一层保护，以防止交叉污染的风险。例如，一个灯光指示系统可以包括不同的颜色，这些颜色对应不同的模式，指示哪些物料可以转移到生产车间。只要可能，手推车、手提袋、清洁设备、溶液和其它支持性部件应专用于特定的产品或区域，和/或在单次使用后废弃。
一个运行多模式车间的工厂比一个不运行多模式车间的工厂有更大的交叉污染风险。工厂的隔离策略必须经得起严格审查。生产商必须建立上述标准预防措施，以识别和预防潜在的最坏情况。工艺封闭是关键。冗余系统应确保排风机、洁净室暖通空调风扇阵列、备用电源、UPS(不间断电源供应)的正常连续运行以及正常的关机顺序。
单向工艺流在多模式工厂中是至关重要的。例如，这类工厂将需要运输废物(一种关键的产品分化物料)的策略，并确保其不可能接触其它产品特异性部件。质量控制 (QC) 跨产品样品检测需要文档化的风险评估，高风险特性的检测可能需要专用的检测空间。
公用设施
公用设施策略应该灵活且具有成本效益。多模式工厂中的公用设施系统需要可靠的风险特性，以确保水、气体和清洁的压缩空气按要求分配，没有交叉污染的风险。
例如，可以使用多种潜在的设计方案来分配注射用水 (WFI)，包括单回路系统和针对每个车间或每一组模式的专用回路。生产商在设计系统，以提供所需的保护水平、防止交叉污染时，应考虑不同选择的风险特性。这些考量也适用于供应气体和空气、以支持不同工艺的系统。细胞和基因治疗生产商应该根据不同案例的风险评估来设计这些系统，并考虑到系统隔离的每一个因素。例如，如果一个车间使用带有独立管道系统的储罐，而不是专用气瓶，生产商需要为下游过滤器选择一个合适的位置，以保持使用点充分分离。
当与产品无关的生产车间开始使用时，公用设施系统承担着支持频繁的产品转换的额外责任。为了平衡对灵活公用设施系统的需求和控制成本的需求，生产商应该拥有两种可用资源：良好的设计专业知识以及对真正的风险所在的良好理解。例如，一种精益的方法可能意味着拥有更少的WFI出口，并在一些专用于兼容模式的溶液制备车间中分配更多的量。无论解决方案是什么，基于对所有潜在污染物进行适当监测和快速检测的稳健控制策略都是至关重要的。
清洁和消毒
多模式工厂需要创建产品中立（product neutral）区域的方案。无论使用的是带有专用车间的多模式工厂，还是带有用于不同工艺平台运行的车间的多模式工厂，生物制造商都应该评估每个工艺部件和材料，以制定有效、可重复的清洁标准操作规程 (SOP)。清洁人员及其设备和物料应沿着隔离的设施通道进出。操作人员还应建立控制系统，以快速识别、追踪和隔离污染事件。
针对不同模式运行其车间的生产商还面临这样一个额外的挑战，即在两次运行之间，如何将其生产空间返回至“产品中立”状态。清洁和消毒程序需要反映这种需求。在不同的模式之间，全室熏蒸通常可以达到消毒保证的水平。化学擦拭也可能适用于同一产品的不同批次，这取决于与特定模式相关的既定风险概况。
设备周转和验证
细胞和基因治疗生产商需要能够平稳、可靠地将设备投入使用或从使用中移出。不同于拥有专用车间的多模式生产商，将车间用于不同模式运行的生产商，需要定期拆卸并重新组装其生产链。
设备周转的挑战不是什么新鲜事，也不需要让人望而生畏。在客户之间频繁转换的合同制造组织(CMO)已经解决了这个问题。关键是在设计每个生产空间时要考虑到设备需求。在转换过程中，操作人员需要将设备恢复到经过验证的、一致的性能状态。操作人员还需要详细的文件程序来拆卸、存储、重新组装和校准设备。这适用于从车间的布局到设备的人体工程学，以及用于移动设备的运行路径 (例如，门的尺寸、坡道和转弯半径) 的一切。
生产商在规划多模式车间布局时必须考虑所有这些细节。最重要的是，所有的事情都必须正确地连接起来，并根据稳健且精简的性能重新确认程序，可预测地发挥作用。
转折点即将到来
行业可能需要时间来适应车间级的多模式生产概念，就像需要时间来评估和接受细胞和基因治疗生产方面的先前技术发展一样。不管行业是否准备好了，转折点即将到来，当它到来时，就需要解决方案。
交钥匙、产品中立的GMP车间应针对灵活性和产品完整性进行设计。为了达到这一点，细胞和基因治疗生产商可以从更大的生物制药行业对工厂级多模式生产的先前探索中学习，并将这些经验延伸到未来，从而确定和规划一个高度敏捷的多产品生产解决方案。
原文：P.Walers, N.Maestre, Four Design Factors Shaping Multimodal Cell and Gene Manufacturing. BioPreocess International, 2021.
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