​多产品/多平台细胞治疗生产工厂的构建和规模放大

本文节选自《Launch and Scale-Up of Multiproduct/Multiplatform Cell Therapy Manufacturing Facilities》，详细内容，请参考原文。

细胞治疗是一种活的药物，它将为世界各地的患者提供希望。它们是变革性的生物医药产品，可以解决各种适应症未被满足的临床需要，包括肿瘤和传染病。这些产品的临床疗效和治疗潜力往往在其生命周期的早期确立。因此，公司会努力通过临床开发而向商业化快速推进这些疗法，以确保这些产品能够给有需要的患者带来希望。

尽管这些产品的临床疗效通常很早就确定，但制造和供应链的建立以及自体细胞治疗的规模放大需求非常复杂，且是劳动密集型的工作。在大多数情况下，在临床研究项目中用于生产这些产品的初始工艺并不稳定，需要大量的开发工作才能大规模生产。此外，个性化的自体细胞治疗已经引入了其它行业的供应链原理，而这些原理对于制药和生物技术公司来说都是“外来”概念，例如按订单生产（Made-to-Order）和按库存生产（Made-to-Stock）之间的区别。再加上使用患者自身细胞作为生产主要原料的活性药物产品的复杂工作，以及难治性和复发性患者所需的“从静脉到静脉”的关键时间，这通常是这些治疗方式的目标，不难看出，企业在建立和扩大生产能力方面面临的巨大挑战。

在过去的几年中，在解决这些挑战方面取得了巨大的进步，包括新产品平台的推出和构建，如异体或现成型细胞疗法，以及对过程自动化和简化分析的关注。尽管如此，从制药和生物技术的角度来看，细胞治疗相对来说仍处于起步阶段，从工艺和产品的角度来看，细胞治疗将在未来几年继续迅速发展。当考虑到公司开发和成功推出多种可能基于不同产品平台的产品的愿望时(例如，自体vs.异体，病毒vs.非病毒递送，等等)，可以清楚地看到，细胞治疗的制造空间将是非常昂贵的。事实上，这种情况已经发生了。

当建立多产品、多平台细胞治疗生产工厂时，公司需要考虑的关键因素是什么?需要考虑的关键因素可以从根本上分为客户意见、工程/技术设计和法规期望，本文将做进一步的介绍。

在建立和放大多产品、多平台细胞治疗生产工厂时，应该考虑的第一个因素是了解内部和外部客户的需求。需要问的第一个问题是该工厂如何与公司的总体战略业务优先级和增长策略保持一致。一个多产品、多平台的细胞治疗生产设备将需要大量的资本投资，这将由公司的整体产品组合所驱动。需要问的第二个问题是，该工厂如何为业务客户提供价值。该工厂如何简化整个开发过程，并简化资产商业化的途径?同样，对于患者和外部客户，该工厂如何关注他们所关心的患者安全、产品质量、产品功效、及时交付和成本等方面?这些问题与客户意见的卓越运营原则有着内在的联系。客户的意见从客户的角度关注什么“对质量至关重要”，可以帮助确定新产品/产品组合，建立对客户有意义的产品规格，并了解哪些工作将对客户产生最大的影响。如果多产品、多平台工厂的扩建和扩大与公司的总体战略愿景或内部和外部客户的需求不一致，那么将该工厂作为总体业务计划的一部分重新评估可能才是合适的方式。因此，在建立多产品、多平台细胞治疗生产工厂时，公司应该首先确定业务需求。

公司应该考虑的第二个因素是工厂的工程和技术设计。正如前面提到的，从制药和生物技术的角度来看，细胞治疗相对来说还处于起步阶段，从工艺和产品的角度来看，细胞治疗将在未来几年继续迅速发展。工厂设计需要有很大程度的灵活性，以确保公司能够成功地生产其产品组合，以及新产品/产品组合和新技术平台。对于一个公司来说，解决这个挑战的关键是在它的功能组之间建立一个持续的反馈循环，使用开放的交流线来避免“孤岛化”，如图1所示。与“客户之声”概念不同的是，沟通将是开发一种灵活的工具的关键，使公司能够围绕产品和平台展开工作。

另一个需要考虑的工程概念是公司的有机增长，以及随着公司通过临床开发和商业推出其产品，预计将有更多的患者和批次。当考虑临床试验药品和商业化药品之间的药品生产时间分配时，从供应计划的角度来看，这是至关重要的。因此，工厂的总体设计需要考虑到个别项目/产品的增长，以避免限制在同一工厂内生产其它产品的能力。一个企业应该为它的工厂制定一个5到10年的路线图，在新产品/产品组合和新技术的引入以及项目的扩展和扩大时，建立一个工厂的总体规划。将此战略计划组合在一起的一个关键“练习”包括价值流图析工厂的整体业务流，如图2所示。价值流图析将提供有关供公司工厂和/或设计的当前状态的有价值的信息，通过将材料和信息流连接在一起，可以纳入工厂总体规划。这不仅有助于整合工厂路线图，而且还将创建一个运营改进的愿景，以支持产品成本(COG)、吞吐时间(TpT)和产能。

工厂应该考虑的第三个因素是监管期望。一个公司需要问的第一个问题是，该工厂是用于为区域内还是全球范围内的客户生产产品。尽管全球各地的监管机构已经努力标准化和统一对细胞和基因治疗产品的期望，期望和要求仍然是不同的。尽管如此，由于涉及到多产品工厂，机构将重点关注的一个关键领域是产品分离和交叉污染的总体控制策略。他们还将重点关注监管链和一致性控制策略链，这对确保细胞和基因治疗产品的安全性和有效性至关重要。需要将基于风险的方法作为总体控制战略的一部分加以利用。可以合并到公司控制策略中的基础如图3所示。更具体地说，控制策略需要包含以下要素，这些要素对生产工厂至关重要：

产品知识

质量目标产品特性

关键质量属性

工艺理解

材料属性

工艺参数

关键质量属性

工艺控制策略

包括生产的所有方面

原材料规格

最终产品放行

针对所有单元操作的参数控制

虽然不是一个详尽的列表，但本文所描述的关键因素对于公司考虑建立和扩大多产品、多平台细胞治疗生产工厂至关重要。当这些因素结合在一起，通过理解内部和外部客户的需求(客户之声)，“翻译”客户的需求(工程/技术设计)，为公司提供一个整体的框架，并符合区域和/或全球监管指南，以确保在工厂内生产的产品的安全性和有效性(监管期望)。本质上，构建这个框架的基本原则是沟通。如果一个公司不能理解其客户的需求(患者安全、产品质量、产品功效、及时交付和成本)，将这些需求转化为其工厂的设计和运行，并按照法规指导方针和期望这样做，组织将无法执行组织的总体战略业务优先级和增长策略。然而，那些能够有效执行这一框架的公司将通过构建和扩大多产品、多平台的生产工厂，可确保其细胞和基因治疗产品组合在临床开发的后期向商业化发展的成功。这也将为公司提供机会，在未来成功地围绕产品和平台，在细胞和基因治疗领域，继续快速发展的新产品/产品组合，并建立新技术和新平台。更重要的是，这将确保这些细胞和基因治疗产品能够在各种疾病适应症范围内为需要的患者带来希望。

原文：J.P.Tomtishen III, Launch and Scale-Up of Multiproduct/Multiplatform Cell Therapy Manufacturing Facilities. American PharmaceuticalReview, 2021.

相关阅读：