推动囊性纤维化基因治疗的临床进展
本文节选自对英国帝国理工学院分子医学教授Uta Griesenbach的专访。由于水平有限，详细内容，请参考原文。
问：您现在在做什么工作？
UG：我们正致力于开发一系列针对呼吸系统疾病的基因疗法。我们在囊性纤维化(CF)的基因治疗方面有超过25年的经验，但也对其它罕见的肺部疾病感兴趣。
我们的囊性纤维化项目是与大型制药公司勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）以及病毒制造公司Oxford Biomedica合作进行的。我们目前正在进行使用慢病毒载体的首次人体临床试验。
问：您能给我们介绍一下囊性纤维化基因治疗临床开发的现状以及目前正在使用的各种基因递送平台吗?
UG：在基因治疗的早期，20世纪90年代初，每个人都认为开发针对肺部疾病(如囊性纤维化)的基因治疗是很容易的。因此，CF成为基因治疗发展的初始关键目标适应症之一。然而，在过去的30年里，我们了解到将基因递送到肺实际上是非常具有挑战性的，尽管迄今为止，针对CF，已经进行了超过25个临床试验，我们仍然没有一种获得批准的CF基因治疗药物。这是因为肺具有非常活跃的防御机制和屏障，这些机制和屏障的进化主要是为了将细菌和病毒拒之门外。不幸的是，这也与我们的基因治疗产品相抵触。
我们了解到，大多数病毒载体不适合CF，因为它们不能重复给药。我们可以给患者注射一剂，但随后患者会产生免疫反应，之后的剂量就没有效果了。你需要重复给药的能力：囊性纤维化是一种终身疾病，如果认为一剂就可以治疗一个患者60- 70年，那将是很天真的想法。因此，腺病毒和腺相关病毒(AAV)载体虽然已经被尝试用于CF，但它们确实不适合，因为它们不能重复给药。
我们多年来一直在研究非病毒制剂。事实上，我们进行了可能是世界上最大的CF试验，我们在一年多的时间里给予了患者12次脂质/DNA复合物，旨在证明这种非病毒制剂可以改善CF肺疾病。尽管我们发现基因治疗显著稳定了CF肺疾病，但活性药物和安慰剂之间获得的肺功能差异相当有限，不足以让我们立即进入3期临床试验。
与此同时，我们开发了一种新的慢病毒载体，这种载体可以整合进转导细胞的基因组中。我们已经证明，这种载体在动物模型中可支持非常持久且稳定的基因表达，而且非常重要的是，它在重复给药时仍然有效。这种慢病毒载体是专门设计用来转导肺细胞的，病毒表面的蛋白质是我们所知的适合将载体摄取到气道上皮细胞的蛋白质。这是与勃林格殷格翰以及Oxford Biomedica合作进入临床试验的载体。
问：您认为在先进疗法的临床试验设计方面，特别是在早期阶段，最近有哪些进展或创新?
UG：很难谈论最近的发展，因为对我来说，这是一个连续的、梯度式的变化。但我认为有一件事很重要，尤其是在英国，那就是我们有非常合理的监管机构。我认为英国的MHRA因其与学术界的积极互动以及在临床试验设计方面的灵活性而闻名。例如，在罕见病临床试验设计方面，较小的患者数量现在完全可以被监管机构接受。
学术界一直抱怨的一个领域，最近出现了一个非常重要的进展：即病毒载体制造成本太高，对于小规模、学术主导的临床试验来说，无法负担。英国医学研究理事会(MRC)和LifeArc，在生物技术和生物科学研究理事会(BBSRC)的贡献下，听取了我们的投诉，并在最近提供了1,800万英镑用于资助三个载体制造中心，它们被放到了学术机构中，其目的是为学术机构主导的早期临床试验制造负担得起的载体。
此外，我认为人们现在开始非常积极地考虑大规模的患者登记，这对于在英国尽可能高效地进行临床试验是非常重要的。对接受先进治疗的患者进行长期随访的计划也进展得非常顺利。
问：在COVID-19大流行期间，新型先进疗法的临床开发显然受到了严重干扰，但该领域是否有可供借鉴的宝贵经验，以使其在未来受益?
UG：疫苗不是先进的疗法，但一些COVID疫苗与基因治疗载体非常相似，我认为我们通过阿斯利康的疫苗以及基于mRNA的疫苗可以看到，将病毒载体和mRNA注射到肌肉是安全的。
此外，在大流行期间，通过媒体对这类疫苗的广泛报道，公众对使用改良病毒或基于核酸的分子，如mRNA，的接受程度大大提高。我相信，这将有助于我们在未来讨论如何使用改良病毒载体进行基因治疗。
这些都是疫情带来的“积极”影响，另一个是英国对大规模制造进行了大量投资。我认为基因治疗领域在未来将潜在地受益于这些设施本身，以及由此产生的、针对如何制造腺病毒和其它基因治疗应用病毒载体的技术的增加。
问：人们对大流行的长期影响仍然存在担忧，例如，监管机构将如何看待中断试验的数据。您对这方面的任何潜在问题有何看法？所有利益相关者可能如何解决这些问题?
UG：我不确定我是否能很权威地回答这个问题，但是我希望如果相关的利益相关者有一定的灵活性和常识，那么这些问题就能得到解决。
例如，资助者现在正在为已经发放的资助申请免费延期。这是一种相对容易的适应方式 - 然而，我认为，延迟并不总是可以通过无成本的延长来弥补，因此可能需要更大的意愿来资助已被推迟的研究项目的延长。
我能看到的临床试验和先进疗法制造的一个潜在问题是消耗品的短缺。我们和其他人在获取试剂以及手套和塑料制品等普通消耗品方面都遇到了问题，因为目前这些材料中有很多被用于疫苗生产。
问：我们仍处于脱欧后的相对早期阶段，但您认为英国的临床开发环境迄今有任何相应的变化吗? 在这方面，未来会是怎样的呢?
UG：英国面临的挑战将是将该行业引进本国，或保持该行业在这里进行药物临床试验的兴趣。我认为我们灵活的监管机构将对此有所帮助 - 正如我之前提到的，他们以平易近人和理性倾听而闻名。
然而，与其它国家相比，英国的临床试验招募速度确实很慢。我不知道这是因为什么，我必须承认，我不知道原因是否在于需要更加紧密连接的医院基础设施，但这是一个可悲的事实,我们在药物临床试验的患者招募方面确实非常缓慢，这束缚了我们的步伐。这一事实，加上英国与脱欧后的欧洲不同的监管环境，可能会在我们向前推进时成为一个问题。
问：最后，您能介绍一下在可预见的未来你工作的主要目标和优先事项吗？
UG：我们近期的目标是在囊性纤维化患者中启动首个基于慢病毒载体的基因治疗试验。
我们还非常积极地尝试利用我们开发的新型慢病毒载体平台，围绕我们的非CF疾病适应症组建一家公司。
第三个优先事项是继续为我们想做的研究在伦敦帝国理工学院内部寻求资金资助，以保持我们的学术开发管线充足。
原文：U.Griesenbach, Driving clinical progress of gene therapy in cystic fibrosis.Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(7), 803–807.
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