流感疫苗的未来：自扩增 mRNA
本文节选自Seqirus mRNA项目负责人Roberta Duncan发表的文章“The Future Of Influenza Vaccines: Self-Amplifying mRNA”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
虽然第一篇表明信使 RNA (mRNA) 可用作疫苗的论文发表于 1990 年，但mRNA 疫苗在 3 期临床试验中的功效直到 2020 年COVID-19 大流行期间才确定。鉴于 COVID-19 大流行对人类生活和社会经济福祉的深远影响，在 mRNA 作为一种相对快速且有效的疫苗技术获得紧急使用授权后，对 mRNA 的关注显著增加也就不足为奇了。现在，当我们展望疫苗开发的未来时，mRNA 的这些特征已成为整个生物制药行业许多疫苗研究计划的优先事项，并将继续受到重大技术和研究投资的推动。这些项目包括针对HIV、肿瘤和流感等疾病的 mRNA 技术研究。
聚焦 mRNA
正如我们在开发基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗中亲眼看到的那样，该技术有可能比其它疫苗平台更快地被开发并进入临床试验。使用传统的蛋白质或病毒载体疫苗时，来自病原体的蛋白质被用来刺激免疫系统产生针对病原体的保护性反应，例如抗体。如果个体随后被感染，这些抗体可以用来抵抗病原体。这些疫苗的生产既昂贵又耗时。
而mRNA疫苗通过向身体发出指令，以制造针对特定病原体的蛋白质来发挥作用。这种蛋白质由细胞产生并随后刺激身体的免疫反应。免疫反应积极保护接种疫苗的个体免受病原体的侵害，同时产生记忆反应以帮助在未来进行保护。虽然大多数蛋白质疫苗在很大程度上产生抗体反应，基于mRNA 的疫苗还可以产生强烈的细胞反应，可以为免疫反应增加一层保护。此外，RNA是合成产生的并封装在脂质纳米颗粒中，基本上使用人自己的细胞作为生物反应器，而无需外源性蛋白质抗原，这可以大大减少生产这些疫苗所需的时间。
下一代 mRNA 疫苗技术
Seqirus 积极致力于流感疫苗的开发和制造，多年来一直在研究下一代mRNA 技术 - 自扩增信使 RNA (sa-mRNA) - 作为一种可行的流感疫苗技术。
sa-mRNA 疫苗包括源自自我复制的单链RNA 病毒的基因工程复制子，不仅有可能向免疫系统提供制造蛋白质的指令，还可以提供扩增mRNA 的指令。这意味着 sa-mRNA与等量的 mRNA 相比，可以引发更多的蛋白质以及更有效的细胞免疫反应。
在一项临床前研究中，与标准 mRNA 疫苗相同的单剂sa-mRNA 疫苗在挑战模型中产生了强大的保护性反应，并且分别显示出比mRNA 疫苗更高水平的细胞反应。此外，新的sa-mRNA疫苗如果可以使用较低剂量，可能可以帮助避免与高RNA剂量相关的副作用，后者由免疫系统对外源 RNA的检测以及随后产生的对抗作用所引起。
mRNA 疫苗的另一个重要优势是通用性，可以通过改变目标抗原的编码序列来快速生产。sa-mRNA疫苗可以使用相同的技术有效生产，这可以使疫苗制造商有可能开发更有效的疫苗，剂量更小，反应原性更低，突显了其在季节性和大流行性流感中的应用。
流感的复杂性
季节性流感疫苗的开发尤其具有挑战性，因为流感病毒的循环毒株每年都在变化，而其它传染病则世代保持不变。由于流感病毒不断变化的地方性性质，重新配制每年接种流感疫苗并每年为儿童和成人重新接种疫苗是必要的，以帮助保护我们的社区免受这种严重、有时甚至是致命的传染病的侵害。当疫苗与流行的流感病毒完全匹配时，美国疾病控制和预防中心(CDC) 报告说，接种疫苗可将总体人群中流感疾病的风险降低40% 至 60%。
流感也与其它传染病有很大不同，最明显的是COVID-19 病毒。例如，一个关键区别是 COVID-19 疫苗针对单一的 SARS-CoV-2 毒株，而季节性流感疫苗针对四种不同的流感病毒毒株。这些流感病毒中的每一种都会随着时间而发生抗原性变化，从而使疫苗技术面临更大的挑战。
sa-mRNA对抗流感的潜力
根据临床前数据，sa-mRNA 疫苗有望比传统疫苗更有效、更持续地预防流感。然而，在我们预测其长期可行性之前，仍有许多工作要做。我们所知道的是，由于频繁的抗原变化，流感病毒具有高度可变性，而快速适应的疫苗平台（如RNA 疫苗）可以提供解决变化的可行解决方案，并节省大量时间。
此外，在流感大流行的可能性中，理想的应对平台应该是：
能够交付适合自动化的工艺， 包含可重复生产针对任何流感病毒株的疫苗的通用工艺， 更小的生产占地面积，以及使用一次性设备，并且 利用可以共同置于单个工厂中的原材料，以实现从基因序列到疫苗产品的快速开发。
目前的数据表明，sa-mRNA 疫苗可能能够提供所有这些属性，并且可以很容易地以具有成本效益的方式适应新的流感候选疫苗。Seqirus关于 sa-mRNA 季节性和大流行性流感的临床前结果已经证实了候选疫苗有希望的结果，公司的目标是在2022 年下半年开始临床试验。
sa-mRNA的未来
尽管 Seqirus 目前专注于研究用于季节性和大流行性流感的 sa-mRNA 技术，但基于 mRNA 的疫苗在实验室开发、标准化和快速规模化生产的内在能力具有更广泛应用的潜力。
虽然经过了多年的科学探索，但现在还有很多研究需要做；然而，早期迹象表明sa-mRNA 可用于预防和治疗包括流感在内的多种传染病。虽然生物制药行业不应将sa-mRNA 视为未来传染病保护和预防的唯一选择，但mRNA技术在 COVID-19 疫苗中的成功显示了下一代 mRNA 技术的前景。
原文：R.Duncan, The Future Of Influenza Vaccines: Self-Amplifying mRNA. BioProcess Online, 2022.
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