生物药开发的关键 CMC 考虑因素
本文节选自来自CDMO Avomeen的生物药主管Khanh Ngo Courtney发表的文章“Key CMC Considerations for Biologic Development”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
将一种新的生物疗法从研究平台推向市场是一个繁琐的过程。与小分子药物一样，生物制品必须获得监管机构的批准；但是，由于它们是由“天然成分”而不是化学合成的分子组成的，并且往往具有极其特殊的适应症，因此它们的开发过程遵循着一条独特的监管路径。
在临床前研究之后，公司必须提交顺序申请，首先在人体中测试他们的生物制品，然后生产它以在市场上销售。这包括研究性新药申请(IND) 和生物许可申请 (BLA)。这些申请中的每一个都有一个化学、制造和控制 (CMC) 部分。本部分需提供一系列广泛的报告、测试和审计，以确保生物制造商制定严格的计划来制造始终安全有效的高质量药品。提交严格的CMC 数据包对于获得监管部门的批准至关重要。然而，生物药开发商必须走好路线，制定令人满意的CMC 策略，同时争分夺秒地尽快将患者急需的治疗方法推向市场，并仍确保产品的高质量。
FDA 对CMC 策略的监督
许多生物制品旨在满足高度未满足的医疗需求（即，它们治疗严重、罕见的疾病或将成为个性化药物）。针对这些适应症的生物疗法通常比重磅药物开发得更快，因为在IND 批准后，它们可以获得快速通道指定，以加速下一阶段的开发。此指定使以后的流程，例如BLA 提交有资格参加滚动审查计划，并可能获得优先审查和加速批准。这些程序无需提交一份完整的申请，而是使公司能够在准备就绪时提交BLA 的各个部分，并从 FDA 获得更快的评估。此外，快速通道指定使这些公司有权增加与 FDA 的沟通。
至关重要的是，生物制造商在充分利用这一指导性沟通渠道的同时，对FDA保持完全透明。例如，如果 FDA 提出问题或提出要求，它可能会阐明该机构对生物制品或行业未来的期望。生物制造商可以使用其政府访问权限来确保收集监管批准所需的所有CMC 数据，并规划临床试验设计。总体而言，积极寻求信息的公司可降低被要求满足最后一刻要求或不可能的期望的风险。
尽管快速通道指定加快了生物药开发过程，但它也将对生物制造商造成挑战，后者需在更紧迫的时间线上为他们的BLA “组装” CMC 战略。为了加快这一进程，同时满足 FDA 的所有期望，公司应该从目标发现和临床前制剂阶段就开始考虑 CMC 策略，并通过临床研究不断对其进行评估。他们还应该同时考虑多个策略，以增加制定最适合任务的策略的机会。
CMC 策略的关键组成部分
BLA 的CMC 部分包含许多内容，概括生物制造商的整体流程，包括有关生物制品开发、质量、合规性以及供应链和制造的信息。这些是通过许多CMC 过程组装而成的，下面将讨论其中的几个。
制剂是一个重要的 CMC 过程，必须应对生物制品不如小分子药物稳定的事实。无论是否缩短开发时间，公司都必须选择整体目标产品属性，然后制剂科学家使用该属性来开发安全、有效和稳定的产品。制剂还包括生物分子的分析表征，生物制造商在此阶段开发分析方法，以检测其生物制品的特定物理和质量属性。这些测试表征了生物结构，例如蛋白质序列、肽图、蛋白质折叠、电荷异质性和翻译后修饰，而体外功效检测则探索作用机制。
所有测试工作的关键是参考材料两层系统的开发、表征和管理：主要参考材料和工作参考材料。生物制造商必须确保参考材料具有良好的特征并能代表原料药或药物产品。
进行稳定性测试和强制降解研究，以了解生物产品的质量如何随时间以及在极端压力条件下发生变化。这包括测量由湿度和温度等环境条件引起的变化。强制降解研究旨在将生物制品置于极端条件下，例如高温、光照、搅拌以及酸、碱导致的水解，以观察对产品质量属性的影响。总之，这一系列测试使生物制造商能够仔细评估生物制品的稳定性并设定产品的保质期。
溶出性和析出性 (E&L) 测试用于识别和量化可能从制造设备、存储系统或包装渗入生物产品的任何杂质。溶出物是一个广义术语，意思是在极端化学处理后进入药物的任何化学物质，而析出物代表在正常生产、包装和储存后结合到药物中的一组溶出物。
为了建立产品的一致性和规格组，公司必须开发、优化和验证用于批次放行检测的分析方法。这些测试评估每批生物产品，以确保批次间质量一致，并且制造过程稳健可靠。生物制造商经过充分验证的测试随后用于生产实践(GMP) 批次放行测试 - 这是所有生物制品销售、供应和出口之前必不可少的步骤。GMP 批次放行测试确定最终生物产品的批次以及用于制造它的化合物是否符合注册规格。它还确定化合物的属性是否在安全性和有效性研究期间确定的范围内。
遵守当前的 GMP (cGMP) 法规还要求生物制造商进行制造和清洁验证。他们必须提供稳健的制造过程的证据，也称为“过程性能验证”，并证明制造设备的清洁程序足以防止引入杂质或交叉污染。生物制造商根据数据输入选择清洁阈值，包括剂量大小、设备表面积和安全系数。在产品放行进入市场之前，必须完成制造和清洁验证的所有要素。
安全加速 CMC
在加速的环境中制定包含上述组成部分的CMC 策略是一项艰巨的任务。因此，公司通常会为整个产品管线或平台技术预先设计CMC 策略。这些模板制定了稳健的制造和供应链计划，并提供有关平台技术的历史稳定性数据 - 所有这些都可以应用于一组正在开发的药物。预先设计CMC 策略有助于公司提高效率并缩短开发时间，这在快速通道指定下工作时非常重要；但是，CMC没有万能的解决方案。公司仍然必须制定针对他们开发的每种药品的战略。话虽如此，由于生物制品的适应症使它们在分子上更加多样化，因此为大分子开发CMC 策略需要比大多数产品更多的定制。
虽然公司应该利用预先设计的策略来加速CMC 过程，但在为特定药物定制这些策略时也必须彻底。CMC策略体现在大量测试、优化和验证文件的汇编中。如果一家公司提交了BLA 并且发现缺少任何必要的部分，则 FDA 可能会要求停止生产和商业化或处以罚款。
适应变化
CMC 策略应该是全面和可靠的。它们旨在从药物开发到市场批准及之后的一系列活动中保持药物的一致性，但是，公司必须具有适应性并准备好在必要时进行调整。这可能是由于外部因素（例如出现新的临床数据或业务信息时）或开发过程的内部因素（例如生物药的工艺定义不明确，其制剂需要改进，或者分子或疾病途径不完全理解）。虽然这些问题对于通过快速通道监管途径开发的生物药来说并不少见，但对CMC 策略进行更改会产生引入可能影响产品质量和FDA 批准的偏差的风险。
为了最大限度地减少生物药 CMC 策略需要改变的可能性，生物制造商只能“否定”药物开发过程的内部因素。这包括为CMC 的各个方面提供合理的科学依据。此外，公司应采取积极措施，快速识别潜在问题。这些包括：
同时表征产品并选择其控制方式 识别生物药最关键的属性并开发快速体外“读取”方法来监测质量 在工艺开发和优化过程中使用已建立的方法来监测工艺杂质 仔细跟踪所有数据以持续监控趋势
成功的策略
完成 CMC 项目的每一步都需要大量的技术和劳动力资源；同时，解决 CMC 策略中的潜在缺陷需要丰富的经验。虽然大型制药公司可能拥有必要的资源并知道如何独立进行CMC，但较小的生物制造商可能没有。无论如何，今天在早期药物开发中占据最大份额的是较小的公司。这些公司通常受益于与合同药物和研究组织(CDMO) 的合作，这些组织提供必要的资源和丰富的经验，以在整个CMC 和药物开发过程的其余部分为他们提供支持。
经验丰富的 CDMO 了解生物制造商可以采取的多种 CMC 方法，并了解 FDA 如何应对每种方法。他们利用这一经验指导生物制造商完成申请过程。CDMO 提供咨询服务，帮助生物制造商制定示范性CMC 策略，并为其所有要素提供深入的科学依据。此外，当公司准备向FDA 提交申请以供审查时，CDMO 可以分享监管、质量和技术经验。最终，CDMO 的支持可以帮助生物制造商快速制定高质量的 CMC 策略，使他们能够在自己的需求和目标范围内满足 FDA 设定的所有要求。
包裹在公司需求和目标中的是它的财务状况。如果没有成本控制，制定CMC 策略可能会带来高昂的代价。为了解决这个问题，CDMO可以在预算范围内运作，并估算与整个生物药开发过程中每个步骤和决策相关的成本。通过采取这些步骤，小公司的新产品可以在不耗费大量资金的情况下推向市场，从而使公司能够追求更多项目并分散其努力以提高长期成功的机会。
虽然与 CDMO 合作制定 CMC 策略可能是有利的，但应考虑几个因素以确保利益最大化。工厂是一个直接的考虑因素。任何为孤儿药或个性化药物开发生物药的公司都应寻求具有小批量生产和无菌灌装能力的CDMO；这些对于优化制造过程至关重要。生物制造商还应选择这样的CDMO，即其能力反映了 FDA 对监管应用中更精确、更信息化数据的日益增长的期望。例如，当开发人员检测基因疗法等先进疗法的杂质时，HPLC方法正在被 LC-MS 方法取代，因为对分析物的更高灵敏度正在成为一种更标准的期望。此外，用于残留宿主细胞蛋白的ELISA 和 qPCR 技术正在被更精确的方法所取代，例如蛋白质组学和液滴数字 PCR (ddPCR)。
跟踪 FDA 对快速通道生物药 CMC 期望的变化可能很困难，因为这些期望并未全部公布。细胞和基因疗法等先进疗法仍然相对较新。相反，首选的检测方法正在成为行业标准，因为在该领域工作的科学家认识到他们在评估生物药的安全性和有效性方面的能力有所增强。同时，FDA正在跟踪不同药物模式的发展趋势，并将最佳实践纳入官方预期。CDMO 可以通过利用其行业经验来指导生物制造商克服这种不断变化的环境的挑战，以确保CMC 过程的执行符合临时和未来的行业标准。在这样做的过程中，生物制造商和CDMO 之间的合作不仅可以最大限度地提高一种生物药获得监管批准的机会，而且还有助于在未来几年内发展和塑造该领域。
原文：K. N.Courtney, Key CMC Considerations for Biologic Development. American Pharmaceutical Review, 2021.
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