2021生物工艺年度回顾和7大要点
本文节选自BioPlan Associates研究员Smita Khanna发表的文章“2021's Bioprocessing Year In Review & 7 Key Takeaways”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
生物制药和生物工艺行业积极有效地响应了COVID-19大流行的挑战。然而，供应链挑战、短缺、招聘问题和区域化在加速现有趋势，并产生了对新战略的需求。以下是BioPlan Associates在《2021年第18次年度报告以及生物制药产能和生产调查》中提出的一些发现。调查包括了来自25个国家的开发商和合同制造组织(CMO)以及100位行业供应商的受访者。下面将讨论一些更高层的趋势。
COVID-19对生物制药行业的长期和短期影响：
尽管许多其它行业仍在努力适应这一流行病，但生物制药/生物工艺行业总体上适应良好。在2021年，当被问及列出“一个最重要的趋势或业务领域”时，新类别“COVID-19大流行应对措施”，成为了最常见回答的第一个，而“生产力/效率”推至第三位，“病毒和基因疗法”继续位居第二。
针对COVID-19的整体响应或短期趋势包括：
世界范围内的生物制药研发和生物工艺设施正在扩大，它们的运作没有受到太多干扰，而且被认为是必不可少的。 在家工作、保持社交距离，以及隔离工人群体，已成为一种新常态。 人们非常关注供应链的稳健性和内部供应的维持。许多工厂现在的储存量相当于12至18个月的供应量，而以前只维持6至12个月的供应量。 订单和活动优先次序的变化正在将与大流行/生物防御有关的任务推向前线。 与大流行有关的考虑包括需要加强生产、对大流行防范的投资以及协作。
当被问及COVID-19大流行对生物工艺行业的主要长期影响时，开发商和供应商公司高管受访者的高层回答如下图1所示。
图1. COVID-19对生物工艺的长期影响
来源：第18次年度报告以及生物制药生产调查，BioPlan Associates，2021年4月
超过50%的受访者表示，对长期影响的最高预期是更多的外包、供应链的变化、更多的区域化和SUS供应短缺，包括当前短缺的恶化。未来的供应链安全问题和应对未来挑战的长期解决方案将涉及物流、库存、生产的本地化、第二来源供应商，以及避免原材料短缺、物流、跨境库存和仓储以及员工短缺的战略。
生物工艺能力继续增长，生产力、滴度，达到稳定
BioPlan的全球1000家生物制药工厂索引追踪了全球1740万升的产能，包括1625座生物制药/生物工艺设施。全球大部分生物工艺产能仍然由为数相对较少的大型工厂持有。100座最大的工厂拥有全球三分之二的产能。
表1：全球总产能的区域分布
美国更重视创新、研发、工艺开发和临床生产，在数量上拥有最多的生物工艺工厂。亚洲工厂的数量正在接近美国，但它们的平均产能仍低于美国。在亚洲/ROW（世界其它地区），产能高度集中，包括一些大型工厂，如韩国的Celltrion和Samsung。美国拥有最多的CMO，包括大量新的细胞/基因治疗CMO。
年度调查数据和其它来源证实，生物工艺的生产力，特别是上游滴度和下游收率 (但程度要小得多) 继续增加。总体而言，生物工艺滴度呈递增趋势；从2008年到2020年，商业规模的平均滴度的年增长率或复合年增长率目前为2.4%，而临床规模的复合年增长率为3.5%。
随着对生物工艺设备的新资本投资预算的增加，产能和生产力的增长得到了增强。企业似乎在继续投资于提高生产力。但同样值得一提的是，生物制药产品的高成本，以及政府实施的相关价格控制，继续对该行业构成威胁。美国开发商定价方式的实质性变化以及美国政府实施的价格管制措施的变化可能会对全球产生影响。
除了上述概况外，该行业还可能见证其它随之而来的趋势。报告的七大要点如下。
1. 生物仿制药（Biosimilars）的增长
许多“跟随型”产品 - Biosimilars、Biogenerics和Biobetters- 正在开发和进入全球市场，证实了生物制药行业的成熟。
全球大约有1100种生物仿制药正在开发或销售，其中近600种目前正在临床试验或在一个或多个国家销售。近年来，CMO报告了生物仿制药项目带来的约15%的业务增长。
在主要市场，主要是美国和西欧，大约有80种生物仿制药被批准为真正的生物仿制药(或同等产品)。生物仿制药(以及监管较少和不受监管的国际市场上的Biogenerics)正导致许多新参与者进入生物制药行业，新的生产工厂正在建设。
值得注意的是，FDA的生物制药批准一直在稳步增加。FDA和其它监管机构似乎也已经适应了COVID-19大流行的近期影响，至少在执行包括产品审批在内的最基本功能方面是如此。在最近的一个全年中，2020年，FDA批准了29种生物药。绝大多数，24个(83%)，拥有重组生产的活动成分。重组单克隆抗体(mAbs)，包括衍生片段，是批准最多的产品类别，为19个(65%)。一种细胞疗法、一种抗体偶联药物，零种基因疗法获得批准。
2. 生物工艺创新是一个焦点
今年，当被问及最需要的生物工艺创新时，受访者继续频繁地提及连续生物工艺的各个方面。
超过40%的受访者提及“上游：生产平台/技术(不包括连续工艺)”(42.2%)和“上游：连续工艺/灌流”(40.1%) 是明年将被评估/测试的主要系统。 “自动化：生物过程控制、监测”(37.9%)也被列为今年将进行评估的重要领域。
因此，由于提高效率和生产力等特性，创新方法将在未来几年获得更多的采用。
图2：未来12个月将要评估的生物工艺系统/创新 (生物制造商 vs. CMO)
3. 哺乳动物系统将继续占据主导地位
哺乳动物细胞培养将继续主导生物药的开发和生产。中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系继续在哺乳动物生产中占主导地位，但其它哺乳动物细胞系的应用也越来越多，例如，用于单克隆抗体和其它重组蛋白的HEK293，现在也被用于AAV和其它基因治疗病毒载体的生产。
4. 一次性使用系统更高的接受度，以提高生产力和效率
BioPlan估计，目前，≥85%的商业化前 (研发和临床)产品生产涉及大量基于一次性系统的生产。在调研的20多个SUS领域中，超过80%的受访者报告目前大量使用一次性生物工艺设备。生物工艺行业的许多趋势，包括一次性技术，都是由提高生产效率和质量以及降低生产过程成本的持续愿望和感知需求所推动的。
5. 不锈钢生物反应器：更小的安装
除了更多的一次性使用工厂投入使用外，在工厂中运行的不锈钢生物反应器的体积也在继续减少，现场安装的最大尺寸的不锈钢生物反应器的规模就是一个例子。报告其工厂生物反应器≥2,000 L的受访者的百分比有总体下降的趋势，目前使用一次性生物反应器的限制一般为2,000 L。
然而，不锈钢生物反应器仍然受到许多应用的青睐，特别是在商业化生产领域，投资于由“可回收”不锈钢生物反应器和所有相关基础设施支撑的产品生产专用工厂往往更具成本效益。与此形成鲜明对比的是，一次性生物反应器目前广泛地在研发和早期临床生产中占主导地位，估计有≥85%的前期和临床生物工艺使用了一次性使用系统。
在今年的调查中，与2019年和2020年的调查结果相反，受访者现在认为“建设新的不锈钢工厂”是解决产能限制的一个非常重要的领域，有25.0%的受访者报告了这一情况，高于2020年的14.8%。这可能是对未来应对大流行挑战所需的大规模、固定产能的一种回应。
6. 细胞和基因疗法的“产能紧缩”
在2021年的调查中，对细胞和基因治疗工厂产能的分析显示，产能向更低的方向倾斜。在那些参与细胞疗法的受访者中，47.7%报告现场生物反应器总产能少于500 L，而参与基因疗法的受访者中，40.0%报告产能小于500 L。但是一种改变趋势已经出现，产能使用最高达20,000L的数量在增加，而前一年为0%。我们注意到，受访者报告的基因治疗工厂的平均估计产能是2,900 L，而细胞治疗是2,700 L。
BioPlan的研究还表明，近90%的细胞/基因治疗开发商更倾向于使用CMO进行生产，但大多数人都没有在CMO中找到所需的专业知识、产能和/或设施，或者由于启动新项目的平均等待时间较长而缺乏获取机会。因此，人们倾向于建立内部商业化生产产能，并可能出现“内包”趋势。BioPlan正在密切关注这一趋势。
7. 中国是生物医药领域的重要新参与者
BioPlan最近发布了一份关于中国CMO的广泛研究和目录(Growth of CMOs in China, 2020年6月)。如图3所示，在美国 (可能还有欧洲和其它主要市场)进行临床试验的中国开发商申请IND的数量正在加速增加。
图3：中国在美国的IND申请
中国CMO的数量和规模正在扩大，主要原因包括：
有更多的生物仿制药和创新生物制药进入临床管线。 生物药的开发和商业化规模生产在中国相对较新，所以使用CMO是必要的。 国内生物制药开发商数量不断增加；目前中国有100多家公司在开发mAbs。 据BioPlan全球1000家生物制药工厂指数报告，中国目前拥有150万升的生物工艺能力，约占全球产能的9.2%。 禁止CMO或其它第三方生产生物药的政府法律正在改变。 庞大的中国人口基数推动了市场的增长。 西方公司对将生物工艺外包给中国的兴趣和期望正在增加。
总结
尽管COVID-19大流行带来了全球问题，但生物工艺行业相对有效地应对了这些挑战；它展示了灵活性，并积极创造创新的供应链解决方案。该行业如何长期处理这些经验教训，将有助于确保该行业为未来的公共卫生挑战做好准备。
原文：S.Khanna, 2021's Bioprocessing Year In Review & 7 Key Takeaways. https://www.bioprocessonline.com/,2021.
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