为现代化药品生产工厂基于风险的环境监测建立最佳实践
本文节选自来自美国默克公司工程总监Dawn Watson发表的文章“Establishing Best Practices For Risk-Based Environmental Monitoring Of Modern Drug Product Facilities”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
环境监测程序是监控分类生产区域控制状态的最有效工具之一。
环境监测(Environmental Monitoring，EM)数据可以保证在分类生产区域生产的药品对患者是安全的，而且供应不会因污染问题而中断。因此，EM程序是所有现代药品生产工厂质量体系的重要组成部分，也是监管机构审查的对象。
EM程序应提供验证，证明特定区域能够维持在该区域相应分类所要求的适当微生物污染限度内。来自EM程序的数据提供了有关污染预防方面的信息，如工厂设计、供暖、通风和空调(HVAC)性能、高效微粒空气(HEPA)过滤系统功能、清洁和消毒程序、干预期间使用的无菌技术的有效性、人员行为、更衣操作、物料和人员流动、使用的设备以及隔离器中生物净化循环的持续验证。然而，只有使用适当的抽样方法，在与风险水平一致的正确位置上设置适当数量的抽样点，EM程序才是可靠的。
生物制药生产中的污染风险取决于房间的类型和所使用的生产工艺。监管机构希望采用基于风险的方法来设计EM程序。该行业的标准做法是对工厂进行风险评估，并设计与风险特性匹配的EM程序。这是一个很好理解的监管期望，工厂针对采样地点使用科学合理的理由，而检查员审查支持文件。关键的法规和指南参考如下。
建立最佳实践需要一个标准
设计EM程序是一项相对复杂的任务；工厂差异很大，关于如何设计EM程序的具体指南并不充分，也没有单一的标准风险评估方法存在。由每个工厂和监管机构检查员来确定微生物污染的风险因素和监测的充分性。
虽然有许多不同的工具可用，但对于风险评估(RA)的最佳实践并没有共识。迄今为止的RA工具最初用于评估工艺或产品风险，如失败模式和影响分析(FMEA)，以及食品行业中的危害分析和关键控制点(HACCP)。这些RA工具在某种程度上是有用的，但对于基于风险的EM程序可用性有限，因为它们不包括如何进行系统性RA的指南，比如，应该考虑哪些风险因素、如何评估风险因素的相对风险、以及根据风险水平设计一个EM程序。
从历史上看，EM程序一直遵循“越多越好”的方法发展，这主要是由于在批次生产和监管机构检验员观察过程中发生的微生物事件的纠正措施，而这些措施往往因检验员不同而不同。如果没有最佳实践指南，现有的EM程序可能难以解释或证明，可能无法评估微生物回收率最高的高风险地区。如果没有公认的标准，保持最佳实践也会更加困难。此外，实施EM的干预措施本身可能不会作为总体风险评估的一部分进行评估。EM程序通常反映了传统的无菌工艺范例。当我们比较不同公司之间和公司内部的EM程序时，在采样位置、采样频率和采样方法方面存在很大差异。事实上，如果没有框架和通用语言，甚至很难讨论和比较EM程序。这种巨大的差异导致了关于EM程序是否适合的进一步的不确定性。EM程序的基本原理应该易于遵循，并与最佳实践进行比较。
行业标准将减少个人判断的需要，确保所有高风险地点的最低采样要求，并使整个行业采用最佳实践。此外，随着工厂的现代化，标准可提供一个框架，以发展符合技术改进的EM程序。
建议的最佳实践指南
作者们接受了开发一种基于风险的协调方法的挑战。经过四年的合作，在BioPhorum的推动下，我们吸取了多年来为生物制药行业的大量工厂设计EM项目的经验。据我们所知，这是第一次尝试全面记录并提出最佳实践。
该指南的第一版《环境监测(EM)：选择监测点和确定监测计划的基于风险的协调方法》于2019年初发布。它包括一种解决EM性能鉴定(EMPQ)程序设计以及后续常规EM程序四个关键问题的方法：
需要考虑哪些风险因素? 如何系统地评估有这些危险因素的房间? 如何定义风险等级? 监测不同风险水平的最低标准是什么?
该指南包括A-D级房间，包括常规无菌灌装线、RABS、隔离器、背景室和支持室。
风险评估工具根据标准的环境控制要素，系统地评估工厂/灌装线内的位置，以确定在常规生产过程中哪些区域最有可能发生隔离器的再污染或房间的污染风险。确定的六个因素是：
设备和表面易于清洁和消毒。 人员的存在和流动。 物料流动。 接近敞开的产品或产品接触材料。 人员干预/操作的需要及其复杂性。 干预的频率(仅适用于A级)。
指南描述了如何使用这六个因素系统地评估房间的所有区域，并根据污染概率对它们进行排名。然后提出了一套原则和最小标准来确定采样点的位置以及选择匹配风险水平的采样方法。
协调最佳实践的下一步
该指南现已更新至第二个版本。该方法的更新包括回应反馈的修订，并纳入了一系列案例研究的内容，我们相信，这为采用全球标准的所有利益相关者增加了重要的价值。
该工具包可从BioPhorum网站免费下载。（点击左下角“阅读原文”，查看链接）。
原文：D.Watson, Establishing Best Practices For Risk-Based Environmental Monitoring Of Modern Drug Product Facilities. Bioprocess Online, 2021.
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