生物制药工厂设计与布局简介

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本文节选自《An Introduction To Biopharmaceutical Facility Design & Layout》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。原文大部分内容主要针对美国市场，可能不适用于中国国情，但可作为参考。

现有生物工厂的扩建和翻新，向细胞和基因治疗以及组织治疗工厂的转变，以及新的绿地（greenfield）工厂的建设，提供了一个独特的机会，可以重新思考基本设计策略，并使用新技术，建设一座更好的工厂，并提高合规性。正如我们过去所讨论的，一次性使用系统(SUS)的实施是生物工艺本质上的一个进化步骤，其允许实现更小的工厂占地并消除多个常见的操作。更新的细胞和基因一次性使用系统技术是在这个快速增长的空间工作的下一代工艺设备。这里，我们将讨论如何围绕一次性使用工艺技术构建一座工厂。本文将探讨利用最灵活的新技术的现代化工厂设计原则，认识到它们的发展，并提供一个平台，首先满足我们的治疗产品的需求，然后控制成本，缩短时间表，并合规且在业务风险容忍度范围内交付产品。

从哪里开始

生物制药工厂布局的关键是解决多目标、约束和邻接的混合整数规划问题，而且都是为了实现最低的成本(通常也是最低的面积)。目标是评估与产品和工艺相关的工艺需求和风险，并构建一个方便操作的工具(通常使操作人员的工作路径和活动不那么复杂，并支持合规性要求)。这必须在保护车间内产品的同时实现，利用建筑特性提供操作隔离(如气锁等)，使用当地HVAC以适当的围护保持产品区域GMP清洁，并控制物料路径。我们将通过定义几个主要设计方向的关键概念来开始讨论。

任何工厂背后的驱动力都是它将生产出的产品。工厂的建设必须有利于操作人员的生产，并考虑工作流路径、安全实施、生物负担最小化以及合规执行。生产过程包括操作的各个方面，如人员流、产品流、原材料流、废弃物/垃圾流、溢出物清除、工厂清洁、设备流以及维护。

在阅读了Emergent Biosolutions于2021年4月收到的最近483份报告后，这些工厂问题变得更加明显。我们的业务是处理更多的BL-2(在某些情况下是BL-3)有机体和病毒。在设计/开发/建造BL-2工厂和基于细胞/基因的工厂时，我们需要认识到进入的物料(供体细胞、血浆、病毒)和离开的物料可能并将受到污染，因此必须控制它们的路径。

必须始终考虑病毒分离/隔离前、后的概念。

重点通常是上游和下游工艺。然而，为了有效的工厂布局，今天的工艺，特别是对于病毒载体，必须有一个更广阔的视野，并包括最终的无菌剂量，以及各种操作，诸如培养基制备、培养基转运、如何控制和清理泄漏；桶、袋子、漏斗和搬运工具如何干净地搬运。在设计布局时，了解操作人员的工作是最关键的概念，并为操作人员提供防止污染、培养基溢出和培养基粉尘的工具，可以影响生产产量，并解决因受污染批次造成的偏差。我们还需要将无菌灌装纳入考量，因为我们已经看到对小批次、个性化药物、孤儿药以及临床批次的需求的增加。

市面上有大量的设备类型用于生产不同的产品。根据产品及其需求，设备将具有不同的含义。例如：

• 简单蛋白/单克隆抗体(mAb) – 通过减少处理和转移步骤，降低生物负荷

• 病毒接种/血浆来源 – 分隔病毒前、后工艺以及精心计划的除病毒工艺

• 细胞毒性 / 毒素 / 强效化合物 - 在处理和纯化过程中对有毒工艺段进行围护和隔离，以保护操作人员，直到达到最终的制剂容器

• 脂质体 - 在OSHA(职业安全与健康管理局)第I类第2部分环境中使用和储存溶剂

• 病毒载体 - 在隔离环境中进行操作，物料转移采用可保护操作人员和细胞的模式

• 新的细胞和基因设备 - 适应从手动操作到进化的机器人操作的过渡

这些产品类别中的每一种都可能(也可能不)需要防止人类接触或与上游或下游工艺隔离。在任何布局中，尽量减少生物负荷都是既定的要求，而隔离和围护将成为我们继续讨论布局难题时反复出现的主题。

当处理偶联单克隆抗体和强效化合物(细胞毒素，类固醇等)时，职业暴露极限(也就是效力)是如何处理生产步骤和执行工艺的重要因素。国际制药工程师学会(ISPE)提供了根据职业暴露带(OEB)处理强效化合物的一般指导方针，职业暴露带的范围从A级(无害)到F级(即时，危及生命)。这些物料的处理方式不同，从A级的常规GMP防护服、防尘口罩和呼吸器到F级的完全隔离/远程操作。

每个工艺设计都需要适当级别的围护，通常包括一次性使用或不锈钢罐以及主安全壳容器，工艺室作为二级围护。这解决了工艺相关问题，但是操作人员呢？操作人员必须有更衣/气闸，允许他们在自己和工艺之间设置适当水平的屏障，因为他们在房间里! 这也要求该布局能够容纳受污染的工作服的脱衣和处理，操作人员能够将自己与工作服分离，并将丢弃的工作服和部件包裹在容器中进行去污或处理。围护设计在规划通道和人/物流模式时需要格外小心。低效力的物料可以储存在一次性使用系统中，通过小心处理，可以经济地聚集在多用途车间/出口气闸中。更高效力的物料必须在生产过程中被物理隔离，并在使用和运输中被围护。这将需要一个针对强效化合物的独立车间，所有处理和操作步骤都必须非常小心，并高度注意运送过程中的风险补救措施。

开放 vs. 封闭？

之前，我们讨论了一次性使用系统和生物制药行业采用这种技术的动力。然而，在实施一次性使用系统，完全理解哪些步骤将利用“封闭”工艺而不是“开放”工艺至关重要。虽然生物反应器本身可能使用一次性使用系统，并被认为是一个封闭的工艺，但我们也必须了解所有其它处理步骤，包括连接、清洗和运输。

在任何流程设计练习中，创建工艺流程图和鉴别步骤都是有用的过程，包括哪些(如果有的话)采用开放式处理，这种产品或其组件会暴露于室内或人工处理。这些可以包括：

• 培养基制备 (必须总是有自己的受控空间) 

• 缓冲液制备、分液、处置和清洁

• 清洗容器、部件、搅拌器和操作设备 (始终要注意水分和交叉污染) 

• 散装物料调配、混合和灌装

• 种子罐或在规模放大链中的接种

• 任何细胞和接种液的开放式转移

对于病毒载体和自体细胞，封闭应考虑产品从系统中取出后污染环境的风险。例如：

• 从支架或外壳上拆卸过滤器

• 断开/拆解一次性使用系统

• 一次性使用系统可重复使用部分的处理 (例如层析柱)

• 废物处理，包括如何处理丢弃的一次性使用袋子

在每种情况下，我们需要决定是否可以封闭操作，或者必须为该操作或相关的一系列连续程序指定一个房间/车间区域或隔离器。一旦我们指定了“开放”，那么我们立即需要专门的场地空间来进行相关活动，并进行例行的清洁，以消除潜在的交叉污染(这会增加时间和成本)。但这样，场地面积就会成为一个不断增长的成本因素。相反，如果我们使用一次性使用或封闭式不锈钢传输系统，并且操作是“封闭的”，我们可以减少这些空间的数量和大小，并允许实现更高的使用周转率，同时降低清理或中断。

风险评估

开始工厂布局的最后一个主要方面与我们行业的业务方面以及它们与质量组织的关系有更多的关系。风险评估侧重于产品交叉污染、产品损失、产品质量和财务损失的可能性。评估通常分为以下几类：

• 如果该工厂是单一产品工厂，则风险属性较低，主要关注的是工人安全、生物负荷和病毒暴露后/病毒清除。在这种情况下，设计可以将任意数量的步骤合并到最少数量的房间/车间中。
• 对于多产品工厂，通过微生物或病毒途径的潜在交叉污染和无意错误会提高风险担忧(见上文讨论的4月FDA483)。在研发和临床I期试验期间，多产品的风险较低。在多产品临床II期到商业化阶段，单个产品必须有一个封闭的或安全的生产顺序和路径来保护消费者。最佳实践布局，精心设计的运行以及消毒/净化可以帮助减少风险和多车间以及流动路径。
• 对于合同制造组织(CMO)，同一工厂中会有许多客户、产品和工艺共存，多产品风险就会加剧。当与CMO合作时，大多数客户都想知道在那里生产过什么产品，包括过去和现在。这几乎总是会成为争论的焦点，并促使一些CMO对临床II期到商业化的不同阶段产品进行车间划分。合同开发和制造组织(CDMO)的研发、临床前批次和I期项目通常在大型通用服务区域运行，如具有适当控制(如封闭系统或空间隔离)的“宴会厅”。随着对物料和工艺敏感度的提高，现在正朝着更小的“迷你车间”发展，以提供更好的围护。
• 风险也可以用这批物料的价值来衡量。随着滴度和批次规模的增加，以及年度生产被合并为几个或单个批次，由于生物负荷或交叉污染导致的批次失败的财务影响是极高的。在这些情况下，随着财务风险的增加，也需要增加隔离级别、降低批次规模、增加生产时间，并保护工厂内的工艺步骤。

法规遵从性 - 比你想象的要多

在此过程中的这个时间点 - 在确定工艺步骤和所需车间之后 - 大多数工程师和建筑师将开始绘制布局概念。然而，设计、建造和构筑任何生物制药工厂，都必须遵守一系列法规。以下是一些针对工厂设计的关键法规，以更好地理解监管期望：

• 基本法规

• 21 CFR 211:42-58

• 21 CFR 600.3 (t)

• 21 CFR 601.22

• 21 CFR 600.12e

• 合同制造

• 21 CFR 210, 211, 600-680, 820 

• 针对检查的基本法规

• EMA附件I,II

• EMA附件14(血液疗法) 

• 废物处理

• 40 CFR第261部分 

• 40 CFR 264部分 

• 过程中安全性

• 21 CFR 600.11部分F分章

• 植物细胞培养

• 国家环境政策法案(NEPA)植物细胞培养的指导方针 

• 毒素/细胞毒素 

• 通过疾病控制和预防中心(CDC)、国家卫生研究院(NIH)和职业安全与卫生管理局(OSHA)查阅药剂类别

• 产孢菌类

• NIH和CDC

• 生物安全等级(BSL 1 - 4)

• NIH关于围护和建筑要求的指南

• 联邦、州和地方建筑法规

• 国家电气规范(NEC)、职业安全与卫生条例(OSHA)、国家职业安全与卫生研究所(NIOSH)、国家消防协会(NFPA)、残疾人法(ADA)等。

正如我们在最近的483报告以及该行业为COVID-19建设和运营工厂的动力中看到的，CDC关于生物和病毒的指南，以及NIH的设计指南，对我们的新工厂建设和旧工厂改造产生了深刻的影响。

虽然不是所有的法规都与每个工厂相关，但设计师需要了解什么是关键的，特别是在应对EU附件 II、NIH、CDC、OSHA以及处理和处置转基因材料、病毒或毒素时。

今天，虽然我们可能会在美国建造，但EU附件1和2已经变得越来越重要，并且是设计的驱动因素。这种更为保守和规范的方法为FDA和EU提供了良好的指导。

原文：H.Bozenhardt, E.Bozenhardt, An Introduction To Biopharmaceutical Facility Design & Layout. BioProcess Online, 2021.

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